S100A9在肿瘤方面的研究进展

作者:郭佳;王要军;刘海军 刊名:现代生物医学进展 上传者:麻有成

【摘要】S100A9是钙结合蛋白S100蛋白家族中重要的成员之一,其参与炎症反应、调节细胞生长分化、生长抑制、诱导细胞凋亡等,近年来研究发现S100A9对肿瘤的生长、增殖及侵袭有着重要作用,可能会成为肿瘤诊治的新靶点。基于上述思路,本文拟对S100A9与肿瘤的关系进行简要综述。

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S100A9蛋白(CalgranulinB蛋白、MRP14蛋白)属于钙结合蛋白S100蛋白家族,常与S100A8以钙离子依赖性方式形成同(异)二聚体,甚至四聚体[1],在早期分化的骨髓细胞和体内循环的粒细胞和单核细胞中表达高,但对骨髓细胞功能的影响不明显[2],可参与炎症反应,调节细胞生长分化,生长抑制,诱导细胞凋亡等。随着近年来对肿瘤认识的不断深入研究,S100A9广泛受到关注,可能成为肿瘤诊治新的靶点。1S100A9的结构及特性S100A9为相对分子质量较小(13103)的蛋白,两端为氨基末端EF-1和羧基末端EF-2手型结构,中间为铰链区,组成4个-螺旋,形成螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix)配基结构。羧基端结合位点常由12个氨基酸组成,氨基端结合位点常由14个氨基酸组成,呈环状结构。羧基端的Ca2+亲和力是氨基末端结合位点的100多倍。S100A9的羧基末端区域主要包括亲水的残基、甘油和脯氨酸残基,易变形和错乱,不能形成一个稳定的次级结构。S100A9晶体结构包括4个二聚体(DIM1、DIM2、DIM3、DIM4)。目前发现S100蛋白家族为小分子量蛋白组成的钙结合蛋白家族,共有22个成员[3],其中16个成员定位于1号染色体长臂2区1带(1q21),该区段染色体稳定性较差,与其他基因构成表皮分化复合物,参与上皮细胞的最终分化,可发生易位、重叠等多种形式染色体重排,易引起S100基因重组,与肿瘤形成密切相关。S100A9常以皱襞对称方式与S100A8结合形成特殊的异二聚体(S100A8/A9),通过结合后S100A8蛋白抑制S100A9蛋白的生物学效应,使S100A9具有严格的表达特异性[4]。当S100A9蛋白与钙离子结合后,其构象发生改变,使与靶蛋白结合的结合位点显露,结合靶蛋白后,产生生物学作用,但不影响细胞的形态和骨架等。S100A9蛋白可结合锌离子,提高对钙离子的亲和力,使S100A9蛋白对嗜中性粒细胞黏附能力提高约10倍。S100A8/S100A9主要定位于胞浆,少数在胞核,多见于局灶分布。S100A8/S100A9在早期分化的骨髓细胞和处于循环状态的粒细胞、单核细胞表达,而组织中巨噬细胞不表达;在某些疾病如:系统性红斑狼疮、牛皮癣等,上皮细胞也表达S100A8/S100A9。当细胞应激时,如:创伤愈合、炎症反应、上皮细胞分化异常等,S100A9在其组织中显著表达。2S100A9与肿瘤组织的关系2.1S100A9与肿瘤发生的功能机制S100A9蛋白参与多种生物学功能,如生长调控功能、参与信号传导、细胞骨架及形态变化等,目前在早期肺转移癌中发现S100A8和S100A9诱导血清淀粉样蛋白A3,引起单核细胞和粒细胞的大量积聚,导致正反馈调节化学诱导剂分泌,而血清淀粉样蛋白A3通过TLR4激活NF-B信号系统[5]。研究还发现在NF-B通路的参与下,活性氧、TPA和PI3K抑制剂渥曼青霉素诱导的S100A7可引起S100A8、S100A9蛋白过表达,而Bcl-2过表达可抑制S100A7和S100A9的表达。S100A8/A9蛋白复合物通过细胞分泌并诱导肿瘤细胞和正常纤维母细胞的凋亡[6],S100A8/A9蛋白复合物也参与线粒体氧化体系中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶亚单位细胞色素b558的激活,当NADPH氧化异常时可产生细胞内活性氧(ROS)。而氧化应激对很多细胞内信号传导通路的敏感性强,故ROS可能是许多信号转导通路的枢纽[7]。在乳腺癌研究中S100A8/A9表达诱导不但参与了亲代的单核细胞趋化

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