细胞周期素依赖性激酶、细胞周期调控与肝纤维化

作者:吴丹;谷秋红;李智伟 刊名:世界华人消化杂志 上传者:李莉

【摘要】肝纤维化是多种肝脏疾病的共同病理学结局.在肝纤维化过程中,肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)发生活化,表型发生改变,使其具有收缩性、再生性,并能生成胶原成分.肝纤维化的发生发展与活化的HSCs的增殖情况有关;而细胞增殖情况则与细胞周期素依赖性激酶、细胞周期调控密切相关.但是,目前对与此相关的分子机制尚未明确.此综述就近年来与肝纤维化过程中细胞周期素依赖性激酶及细胞周期调控方面的研究加以总结,以揭示可能存在的引起肝纤维化的部分机制.

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0引言肝纤维化的发生是各种原因导致的肝细胞损伤后肝脏内胶原活动性沉积的结果.近年来的研究表明,尽管不同病因致肝病的发病机制不同,但肝纤维化发生的最终共同途径均是肝星状细吴丹,等.细胞周期素依赖性激酶、细胞周期调控与肝纤维化2159WCJD|www.wjgnet.com2013-08-08|Volume21|Issue22|胞(hepaticstellatecells,HSCs)活化.HSCs活化和增殖是肝纤维化的细胞学基础,是各种病因肝纤维化发生的中心环节.而细胞周期的调控异常与HSCs过度增殖密切相关.细胞周期进程的实现依赖于细胞周期的内源性调控,主要是通过磷酸化和去磷酸化为基础的周期素-周期素依赖性激酶(cyclindependentkinase,CDK)抑制途径实现的.现将CDK的结构、生物学功能及其与细胞周期调控及肝纤维化发生、发展的关系进行总结,以助于进一步了解与肝纤维化有关的分子学机制.1细胞周期素依赖性激酶真核细胞的细胞(体细胞)分裂周期(celldivisioncycle,CDC)是由S期(DNA合成期)、M期(有丝分裂期)以及两个间期-G1期(DNA合成前期)和G2期(DNA合成后期)这4个阶段组成.细胞周期的循环运转是受一系列磷酸化/去磷酸化事件调控,参与调控的分子成员由一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶组成催化亚单位和属于细胞周期素家族成员的调节亚单位细胞周期素组成.由于这些激酶需要与细胞周期素结合才具有激酶活性,因此被称为CDK[1,2].目前已发现在单核真核细胞生物中,负责细胞内蛋白质磷酸化的CDK通常只有一种,在芽殖酵母中是CDC28,在裂殖酵母中是CDC2[2-4].在多细胞真核生物中参与细胞周期的CDK有7个成员,即CDK1-7,他们分别调控着细胞周期中不同阶段及细胞周期的进程[1,2,5-8].目前研究已证实,7种CDK分子彼此在DNA序列上的同源性超过40%,其蛋白产物相对分子量为30103-40103,有一个催化核心,均属丝氨酸和苏氨酸激酶[9].其中:(1)CDK1是CDC基因(CDC2)编码的蛋白,相对分子量为34103,是一种丝氨酸蛋白激酶,主要与cyclinA和B结合构成细胞M期促进因子,推动细胞进入M期;(2)CDK2的DNA全长879个碱基,编码298个氨基酸的蛋白质,可分别与周期素E、周期素A和周期素D结合,分别在G1/S期、S期和G2期发挥作用;(3)CDK4基因位于12q13-14,编码分子量为33103kDa的蛋白质,CDK6基因定位于7q21-22,编码分子量为38103kDa的蛋白质,二者结构及功能相似,是G1期运行的重要分子,可与周期素D结合,通过周期素D-CDK4/CDK6通路调控细胞越过G1期限制点;(4)CDK5主要存在于脑内.CDK5蛋白由292个氨基酸组成,相对分子量为分子量为33103,与人CDC2和CDK2的同源性分别为58%和62%;(5)CDK7能与周期素H相互作用,结合形成活性复合物,也被称为CDK活化激酶,他能够使细胞周期调控中的所有主要的CDK磷酸化.2CDK与细胞周期调控目前认为,CDK在细胞周期调控网络中处于中心地位,主要生物学作用是调控细胞周期的不同时相,从G1、S、G2到M期,完成循环[10-12].CDK激活有赖于与cyclin的结合和其分子中某些氨基酸残基的磷酸化状态.含催化亚基的CDK需要cyclin提供调节亚基才能显示活性,只有cyclin浓度升高达到阈值时,才能与相应的CDK结合形成cyclin-CDK复合体,这时CDK才能被激活;CDK分子中含有活

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