溶瘤病毒的肿瘤免疫治疗研究进展

作者:涂艳阳;李倩;张永生;成迎端;王欣;杨宏伟; 刊名:转化医学电子杂志 上传者:潘宇平

【摘要】溶瘤病毒作为一种新的肿瘤治疗制剂,通过病毒对肿瘤细胞的杀伤作用和诱导全身性抗肿瘤免疫反应两种作用机制引发抗肿瘤免疫反应。其具体的分子机制尚不明确,但可能由病毒在肿瘤细胞中的复制增殖而诱导细胞死亡、与肿瘤细胞抗病毒元件的相互作用、促进内在自发的或适应性抗肿瘤免疫反应等多种作用因素参与。本文综述了溶瘤病毒作为抗肿瘤治疗剂的免疫治疗原理、基因编辑提高溶瘤病毒的治疗效力及其临床应用。

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20 转化医学电志(:E.-J Transl Med)2017,4( 1) •专家述评. 文章编号:2095-6894(2017)01-20-04 溶瘤病毒的肿瘤免疫治疗研究进展 涂艳阳\李倩、张永生2,成迎端3, 王 欣 4,杨宏伟4 (第四军医大学:1唐都医院实验外科,2 唐都医院,陕西西安 710038;3赛福地,美 国 新泽西08902;4哈佛医学院神经外科,美 国 波士 顿02115 ) 【摘 要 】溶瘤病毒作为一种新的肿瘤治疗制剂,通过病毒对 肿瘤细胞的杀伤作用和诱导全身性抗肿瘤免疫反应两种作用 机制引发抗肿瘤免疫反应. 其具体的分子机制尚不明确,但可 能由病毒在肿瘤细胞中的复制増殖而诱导细胞死亡、与肿瘤 细胞抗病毒元件的相互作用、促进内在自发的或适应性抗肿 瘤免疫反应等多种作用因素参与.本文综述了溶瘤病毒作为 抗肿瘤治疗剂的免疫治疗原理、基因编辑提高溶瘤病毒的治 疗效力及其临床应用. 【关键词】溶瘤病毒;肿瘤细胞;免疫治疗 【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 0 引言 溶瘤病毒是基于天然或基因工程改造的病毒,能 够特异性地在肿瘤细胞中复制并杀伤肿瘤细胞.溶 瘤病毒的这一肿瘤选择性复制特性距首次发现已有 一个多世纪.近年来溶瘤病毒在临床试验中显示出 良好的治疗疗效,使其再次成为一个研究热点[1].近 期,一种经工程改造的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)的 1 型单纯痕修病毒( herpes simplex virus type 1, HSV-1)在晚期黑素瘤患者中完成了 DI期临床 试验并显示出较好的持久反应率[1].该病毒由安进 公司(Amgen)命名为T-Vec,是首个获美国FDA批准 用于肿瘤治疗的溶瘤病毒免疫治疗制剂. 病毒感染结果具有多样性,这取决于病毒编码基 因的致病性、病毒与宿主免疫系统之间的相互作用以 及病毒复制或诱导潜伏感染的能力差异.与常规病 毒疫苗不同的是,溶瘤病毒能够在瘤灶原位直接感 染 ,溶解肿瘤细胞.此外,溶瘤病毒不需借助肿瘤细 胞死亡裂解释放的特定肿瘤相关抗原而发挥作用,而 且病毒能提供额外的“危险信号”促进有效的抗肿瘤 免疫反应.溶瘤病毒通过两种不同的途径发挥抗肿 瘤活性.其一,在肿瘤细胞中选择性复制扩增,导致 收稿日期:2016-12-09;接受日期:2016-12-23 基金项目:国家自然科学基金资助项目(81572983,81272419 ) 作者简介:涂艳阳. 副主任医师,副教授. Tel:029-84777469 E-mail;tufmmu@ 188.com 通讯作者:张永生. 教授,主任医师,院长.Tel:029-84777001 E-mail:zhangys_td@ 163.com 肿瘤细胞直接溶解;其二,诱导全身性抗肿瘤免疫. 这两种抗肿瘤机制的比重与肿瘤细胞的类型、病毒的 特性以及病毒与肿瘤微环境、宿主免疫系统之间的相 互作用密切相关. 溶瘤病毒诱导的免疫反应是一把双刃剑.一方 面,在病毒感染活跃期通过肿瘤抗原的呈递病毒能够 促进抗肿瘤免疫反应;另一方面,抗病毒中和效应则 会抑制病毒复制和感染肿瘤细胞,而最终的治疗效果 则是由这两种反向作用来共同决定的. 许多病毒被纳人溶瘤病毒免疫治疗载体之列,已 有大量研究旨在优化这些病毒载体,例如减弱病毒致 病性、增强免疫原性等™ .迄今已有腺病毒(adenoviruses)、单纯疮疫病毒 ( herpes simplex v

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