microRNA与细胞周期调控

作者:刘琴;付汉江;郑晓飞 刊名:军事医学科学院院刊 上传者:龙军成

【摘要】microRNA(miRNA)是一类长度为22~25个核苷酸的小RNA,这类非编码的小RNA分子在转录后水平上特异性地调节基因的表达。研究表明,miRNA可调控在细胞周期进程中直接或间接发挥作用的蛋白质分子;其表达水平的改变会使得细胞周期进程失去控制从而导致肿瘤的发生。此外,miRNA可分别作为癌基因和抑癌基因发挥作用从而参与细胞周期进程的调控,尤其是对细胞周期检查点的调控;它们通过协同调控多个靶基因参与细胞周期进程。

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microRNA(miRNA)的发现使我们对基因表达调控有了一个全新的认识。这类小的非编码RNA虽然只有22~25个核苷酸,但却能和互补或部分互补的靶mRNA的3非编码区(3-UTR)结合,使mRNA降解或者介导其翻译抑制。目前已发现人miRNA大约有540个。尽管对于这些miRNA靶基因的了解还十分有限,但可以确定它们在调控发育和众多细胞过程中发挥着重要作用,如细胞分化、增殖与凋亡等生物学行为[1]。人类肿瘤中miRNA的表达异常或发生突变,提示这类小的核酸分子可能发挥类似癌基因或抑癌基因的作用[2,3]。研究显示,miRNA可作为癌基因/抑癌基因在肿瘤细胞中高表达或低表达,通过调控细胞周期进程而导致肿瘤的发生。1miRNA与肿瘤发生肿瘤的发生是由癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活导致的,这些基因表达水平的变化使得细胞周期进程失去控制从而导致细胞增殖能力提高。近来,研究发现miRNA可通过调控癌基因和抑癌基因分子网络影响细胞周期进程从而导致肿瘤发生[2,4];而且,miRNA在不同肿瘤细胞中会特异性地高表达或低表达,它们表达水平的不同往往代表着肿瘤的不同分化时期。Kumar等[5]研究发现,miRNA表达水平的下调在肿瘤的发生中起着非常重要的作用。外源破坏shRNA介导的miRNA加工机制使得肿瘤细胞增殖加速;且这种增殖加速是由于癌基因myc和kras编码的蛋白产物升高引起的,而myc和kras基因的3-UTR恰好含有Let-7的靶位点。当miRNA加工机制受损,过表达Let-7肿瘤细胞集落形成减少;相反,反义Let-7却使得miRNA加工机制完好的肿瘤细胞生长加速。在体内特异性地抑制Dicer酶的活性,肺癌小鼠模型中肿瘤的生长也加速。此外,有研究发现Drosha对miRNA前体的加工失败使得成熟miRNA在肿瘤细胞中的表达较正常细胞整体下调[3,6]。可见,Drosha和Dicer是miRNA加工过程中两个非常重要的蛋白;当二者活性受到抑制,miRNA加工机制受损。成熟miRNA表达变化影响癌基因和抑癌基因分子网络从而导致肿瘤的发生。2miRNA作为癌基因影响细胞周期2.1miR-106家族调控G1/S检查点影响细胞周期进程Ivanovska等[7]发现miR-106家族在肿瘤组织中高表达,并且认为它们高表达可能导致了肿瘤的过度增殖。在整合有端粒酶的永生化人乳房上皮细胞中过表达miR-106细胞分裂加速,而反义miR-106却没有此效果;且过表达miR-106a和miR-106b可导致细胞在S期数目增多。上述结果在人肺癌A549细胞中也进一步得到了验证。另外,抑制内源miR-106家族成员的表达细胞在G1期数目增多。由此可见,miR-106家族是调控G1/S期转化所必需的。细胞由G1期向S期转化是细胞增殖过程中的重要生命活动之一。研究表明,细胞由G1期向S期转化受到一些负调节因子的调控。例如,p21蛋白家族可与细胞周期蛋白结合抑制CDK激酶磷酸化RB蛋白,因此在细胞G1期调控中发挥着非常重要的作用[8,9]。Ivanovska等研究发现p21是miR-106家族的直接靶基因。当siRNA抑制p21表达后,反义miR-106不会使得细胞数在G1期增多;而过表达miR-106后用多柔比星(阿霉素)诱导DNA损伤再检测miR-106是否影响p21对G1/S期的调控,发现miR-106使得G1/S检查点失去控制。miR-17-92是miR-106家族的一员。研究显示,miR-17-92在肺癌和恶性淋巴瘤,尤其是小细胞性肺癌和人B细胞淋巴瘤中表达显著上

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