肿瘤特异免疫治疗研究新趋向

作者:张叔人;张友会 刊名:中国免疫学杂志 上传者:卢楚楚

【摘要】肿瘤特异免疫治疗研究新趋向张叔人,张友会(中国医学科学院肿瘤研究所免疫室,北京100021)肿瘤免疫治疗研究在经历70年代的低谷后,80年代后期重新掘起。分子生物学的发展也促进肿瘤免疫学的发展。基因重组IL-2的问世使以LAK、TIL为效应细胞的过继...

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肿瘤特异免疫治疗研究新趋向张叔人,张友会(中国医学科学院肿瘤研究所免疫室,北京)肿瘤免疫治疗研究在经历年代的低谷后,年代后期重新掘起。分子生物学的发展也促进肿瘤免疫学的发展。基因重组的问世使以、为效应细胞的过继免疫治疗得以发展,对一些常规疗法治疗失败的晚期病例取得了一定疗效。年代末至年代初,我国也广泛开展了以为主的肿瘤生物治疗研究。年“第三届全国肿瘤生物治疗学术会议”几乎成为研究的专题研讨会。经过几年实践,人们已清楚地认识到,以为效应细胞的生物治疗除了对癌性积液消除效果较高外,对于恶性黑色素瘤、肾细胞癌、非何杰金氏淋巴瘤的有效率一般为左右,而对其他癌症疗效相对较差,甚至无效。过分夸大或完全否定的治疗作用都不符合实际。去年月在上海召开的“第四届全国肿瘤生物治疗学术会议”上出现了较多的以基因转导方法进行的肿瘤免疫研究,其研究内容、范围和水平都有了大幅度提高。进入年代以来,由于对肿瘤免疫排斥抗原的认识以及对抗原递呈和细胞的识别机制研究的突破性进展,为制备肿瘤疫苗,肿瘤特异性主动免疫和过继免疫治疗奠定了基础。现在已知细胞所识别的是蛋白一级结构中能与相应的类分子递呈抗原的槽状结合部位相匹配的小肽片段,一般由个氨基酸组成。这种识别受限制,所识别的是抗原小肽与类分子结合形成的复合物。近几年发现的人恶性黑色素瘤基因编码的抗原为个氨基酸组成的蛋白,其中特定的一段肽()与抗原递呈细胞()结合可诱导较强的特异性反应。因此,只要确定黑色素瘤表达,并且患者的表型为,即有可能应用小肽进行免疫治疗。继发现之后,研究人员还找到了和等系列肿瘤抗原。基因所编码的蛋白有与相同,它在黑色素瘤细胞中表达的阳性率高于,并且在小细胞肺癌、喉癌、卵巢癌、食管癌和肉瘤中也有表达。因此,在一定程度上它也可以被认为是肿瘤共同抗原。这样,小肽的应用范围被进一步扩大。突变的癌基因产物可作为肿瘤排斥抗原。突变的癌基因常见于结直肠癌病人的癌组织中。人工合成的肽中第位甘氨酸突变为天冬氨酸的小肽()用和相匹配的作为可诱导细胞克隆增殖,而放射线灭活的和匹配的淋巴母细胞系作为可诱导细胞克隆增值。后者是依赖的,因无时不能引起抗原特异的增殖反应。有的癌基因,如,虽无突变,由于异常过度表达,也可成为诱导特异免疫反应的肿瘤抗原。已找到其中一段肽(),与结合后可诱导活性,经过进一步修饰后小肽与亲和力提高了倍,同时也显著增强了对肿瘤的杀伤率。突变的抑癌基因(如)或癌基因(如)产物也可作为肿瘤排斥抗原。根据人非小细胞肺癌系突变的情况合成的一个肽,其中包含了第位氨基酸残基由酪氨酸取代半胱氨酸的突变区,不必经胞内加工,只需与同基因表达的类分子结合,即可用于诱导特异的。树突状细胞()是最强的抗原递呈细胞,但难以大量获取。近期人们应用和成功地从外周血中分离并扩增树突状细胞,为肿瘤抗原小肽的临床应用提供了。有趣的是,研究人员发现应用健康人树突状细胞递呈恶性黑色素瘤种相关靶抗原的小肽:的,酪氨酸酶的和的,在体外分别对健康人外周血细胞反复刺激,可产生相应的特异性。因此,应用肿瘤相关排斥抗原小肽治疗时,和特异杀伤效应细胞前体既可来自肿瘤患者自身,也可来自类抗原相匹配的健康人。利用抗原小肽既可进行主动免疫治疗,又可和体外诱导扩增的特异过继免疫治疗联合使用。肿瘤免疫排斥抗原小肽一种可能采用的治疗途径是基因免疫。实验证明,鸡的卵清蛋白小肽()可被小鼠递呈。将该小肽基因插入痘苗病毒载体,经静脉注入小鼠()免疫天后的脾淋巴细胞即可特异地识别和杀伤小肽基因转导的()胸腺瘤细胞株或该小肽在体外与共育后的靶细胞。因此,应用肿瘤排斥抗原小肽的基因构建真核表达载体

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