表皮生长因子在皮肤科临床应用的安全性研究进展

作者:彭霖;林彤 刊名:中国麻风皮肤病杂志 上传者:杜权

【摘要】表皮生长因子及其受体通路在上皮细胞增殖分化中发挥重要作用,表皮生长因子在皮肤科临床应用中主要作为外用制剂使用,红斑、瘙痒等不良反应发生率低且能耐受。本文就表皮生长因子在皮肤科临床应用的安全性进行综述。

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1962年Stanley Cohen[1]在研究神经生长因子(NGF)时首次在小鼠颌下腺发现表皮生长因子(EGF)。表皮生长因子是生长因子多肽家族中的代表,它能通过结合表皮生长因子受体(EGFR),通过EGF/EGFR信号转导通路在不同的细胞类型,特别是在上皮细胞的增殖、分化和迁移中发挥重要作用[1,2]。现今表皮生长因子已广泛应用于临床,包括糖尿病足溃疡、烧伤、慢性静脉溃疡、寻常型天疱疮[3-6]等疾病的治疗,能够促进创面愈合,减少瘢痕组织形成[7]。在2008年6月,美国FDA发表声明称强生公司的促糖尿病溃疡愈合凝胶药Regranex可能存在致癌风险。Regranex含有0.01%贝卡普勒明,为血小板生长因子(PDGF)亚型,能够促进创面愈合。他们通过对一个保险计划数据库中的成人糖尿病患者进行的研究发现,在1998年1月至2008年3月中,患者的癌症死亡率增加了[8]。因此,同样在创伤愈合过程中发挥重要作用的表皮生长因子在临床应用方面的安全性令人质疑。在肿瘤与慢性创伤之间一直被公认存在有一定的联系,例如Marjolin溃疡[9]。Marjolin溃疡被定义为一种来源于慢性伤口和陈旧性瘢痕的皮肤恶性病变,目前其机制仍不明确。Arnold等在研究中发现肿瘤微环境具有慢性创伤的特点,在创伤愈 合过程中发挥效应的Hedgehog、Notch、Wnt、TGF-β、STAT3等通路能够促进肿瘤干细胞的生长,而且炎症反应中的各类炎症因子如IL-6、IL-8、IL-1β也可能会促进肿瘤干细胞的生长[10]。本文旨在探讨表皮生长因子在皮肤科临床应用的安全性问题,除了致敏、刺激等不良反应外,特别是与肿瘤相关的不良反应。1 EGF及EGFR表达水平与肿瘤生长及转移的可能机制早在1986年Berlanga-Acosta[11]等提出表皮生长因子能在体外诱导肿瘤生长,但有研究者指出这并不具有临床意义,因为人体内有多种多样的内源性机制的存在能够保护正常细胞不出现非程序性的有丝分裂[12]。然而,EGF及EGFR与肿瘤之间的确存在密切联系。表皮生长因子受体是酪氨酸激酶受体,可被配体或自身突变磷酸化后激活,通过多条下游信号通路传递到核内,在上皮细胞正常生理过程包括细胞增殖,分化等中起重要作用[13]。EGFR的过度表达和/或过度活化在许多肿瘤中是预后不良的信号,它会促使肿瘤的发生和发展[13],有研究者发现EGFR在多种肿瘤发生发展过程中起重要作用,如肺癌[14]、甲状腺癌[15]、乳腺癌[16]等。此外现今在肿瘤医学方面通过表皮生长因子受体抑制剂治疗肿瘤的方法也日趋成熟[13-17]。EGF/EGFR通路启动恶性细胞生物学行为主要通过三个方面:配体的增殖及转化能力;受体的扩增、过度表达及突变;其他致癌基因产物受体的交叉信号 应答[12,13,18]。并且可能通过以下机制促进肿瘤的生长及转移:(1)通过EGFR-MAPK/ERK及EGFR-PI3K/AKT通路促进肿瘤细胞的生长及转移[14]。这两条信号通路是胞外信号传递到胞内最重要的两条通路,在调控细胞存活、增殖、分化、凋亡中具有重要作用。例如PI3K/AKT信号通路能够调节肿瘤细胞的增殖和存活,与肿瘤的侵袭转移行为密切相关。该通路某些成分的突变所导致的功能获得或缺失能够引起细胞转化。研究表明,PI3K/AKT信号通路贯穿于非小细胞肺癌(NSCLC)的发生发展过程,活化的PI3K/AKT通路能通过激活下游多种信号转导而导致肿瘤进展[19]。(2)肿瘤侵袭和转移是一个多阶段步骤的复杂过程,其中基质金属蛋白酶家族是降解细胞

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