雷帕霉素在肿瘤治疗方面研究进展

作者:张晓元;郝荣华;刘飞;陈勉;朱希强;凌沛学 刊名:食品与药品 上传者:任美华

【摘要】雷帕霉素(RAPA)在肿瘤治疗方面的研究及应用日益增多,单独应用或联合用药在体外、体内均表现显著的抗肿瘤效果。RAPA通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)受体,影响其转导的多种信号通路,从而发挥抗血管生成、阻滞细胞周期和促进细胞凋亡等多种作用,对肿瘤的增殖、侵袭和转移等过程产生影响。本文综述RAPA在不同肿瘤治疗方面的研究进展,为其在生物医药领域进一步应用提供新方法和新思路。

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雷帕霉素(rapamycin,RAPA,RPM),现称为西罗莫司(sirolimus),分子结构为36元环含氮三烯大环内酯(图1)。1975年首次由加拿大Wyeth Ayerst实验室从吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopic AYB-944)发酵液中分离获得的一种抗真菌抗生素[1-2]。因该菌分离自太平洋Rapa Nui岛(复活岛)土壤中,命名为rapamycin。RAPA于1977年被证实具有免疫抑制功效而广受关注,可抑制抗原和细胞因子引起的T细胞活化、增殖和B细胞活化及其导致的抗体产生[3]。作为移植排斥反应(主要肾移植)用药,美国家用产品公司(AHP)于1999年9月正式通过美国食品药品管理局(FDA)批准上市,2001年获欧洲药物管理局(EMA)批准上市,2010年中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市,2014年获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市。图1雷帕霉素分子结构式(C51H79NO13)近年,大量体外、体内生物学试验表明,RAPA在肝癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌等肿瘤治疗方面有明显诱导肿瘤细胞凋亡、抑制生长增殖效果[4-7]。RAPA抗肿瘤优势在于可选择性阻断信号传导而不伤及正常细胞,副作用较小。目前,RAPA及联合用药作为抗肿瘤药物开发已成为研究热点方向,RAPA用于癌症治疗临床I期、II期实验正在进行中(NCT02423954、NCT02891603、NCT02509468等)。本文将RAPA近年来在肿瘤治疗方面应用及机制做如下综述。1雷帕霉素抑制肿瘤作用机制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)是存在于细胞质中的非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,结构高度保守,属于PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)蛋白激酶家族[8]。由2549个氨基酸组成,相对分子质量289k D,是可整合氨基酸、能量、生长因子所激发的信号通路,借以调控细胞增殖、生长、分化和细胞周期的重要信号转导分子[9]。m TOR信号通路异常激活与多种肿瘤形成、发展及转移直接相关[9-10]。细胞内m TOR可与多种蛋白质结合形成两种不同复合物:与Raptor、GβL、PRAS40、DEPTOR形成复合物m TORC1[11];与Rictor、GβL、m SIN1、DEPTOR、Protor1组成复合物m TORC2[12]。R A PA可与细胞内他克莫司结合蛋白-1 2(FKBP12)形成rapamycin-FKBP12复合物(图2)。该复合物对m T O R C 2不敏感,但可破坏m TORC1中m TOR和Raptor之间联系而抑制m TOR活性[11]。m TOR活性抑制后,(1)无生物活性的核糖体S6蛋白激酶(p70S6K)无法有效完成磷酸化激活,其控制编码核糖体蛋白、翻译延伸因子、翻译起始因子等翻译元件m RNA翻译表达受抑制,进而导致核糖体40S小亚基无法结合翻译复合物,影响蛋白质合成;(2)真核细胞翻译起始因子4E(e IF-4E)结合蛋白(4E-BPI)的磷酸化受抑制,e IF-4E/4E-BPI之间相互作用无法解除,e IF-4E无法脱离亲和力束缚,引起主要翻译途径5’帽状结构的m RNA翻译停止;(3)e EF2激酶抑制被解除,使真核延伸因子2(e EF2)在56位苏氨酸发生磷酸化,阻止e EF2与核糖体蛋白结合,进而影响m RNA翻译延长过程中GTP依赖的t RNA的转位过程,抑制e EF2介导的蛋白质的翻译。见图2。综上,RAPA抑制肿瘤机制在于控制下游与翻译和转录有关的多种蛋白磷酸化,影响肿瘤形成相关因子表达

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