CSF1与肿瘤微环境

作者:党委;马健 刊名:生命的化学 上传者:淡永霞

【摘要】肿瘤微环境是肿瘤细胞的复杂生态环境,细胞与环境共同进化,环境为细胞的恶性转化提供支持。在被招募到肿瘤发生位点的细胞中,巨噬细胞的数量最多,在肿瘤发展的各阶段都存在,人们将其称为肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages,TAM)。CSF1(macrophage colony-stimulating factor 1)是目前公认的经典的促肿瘤细胞因子,它可招募巨噬细胞到肿瘤区域,并促进肿瘤细胞与巨噬细胞的相互作用,进而导致微环境中释放各种促肿瘤发展的生长因子,从而促进肿瘤的发生发展。本文主要阐述了CSF1在肿瘤微环境中发挥的功能作用,为针对CSF1/CSF1R信号而发展的肿瘤治疗策略提供更好的理论基础。

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CSF1又称MCSF[colonystimulatingfactor1(macrophage)],由CSF1基因编码,通过mRNA的选择性剪接和特定的翻译后修饰,可形成三种不同形式的CSF1蛋白:分泌型糖蛋白、分泌型蛋白多糖和一种膜结合形式的糖蛋白[1]。CSF1在多种类型的细胞中都有表达,如成骨细胞、子宫上皮细胞[2]和各种癌细胞(包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等)[3]。CSF1发挥生物学效应是通过与它唯一的细胞表面受体CSF1R结合[4]。CSF1R由原癌基因c-Fms编码,是一种受体酪氨酸激酶,它与其配体CSF1的结合首先导致它本身的二聚化,接着是各种酪氨酸残基的磷酸化作用,最终引发一系列信号级联反应[5]。人CSF1基因定位于染色体1p21p13,小鼠Csf1基因定位于3号染色体。CSF1基因产生一个mRNA前体,然后通过选择性剪接产生5种成熟的mRNA[6,7]。其中剪接本长度为1.6kb和3.1kb的成熟mRNA产生短的、膜结合形式的CSF1,而剪接本长度为2.6kb、3.7kb和4kb的成熟mRNA产生分泌型的CSF1。CSF1蛋白大体由5个部分组成:一个N端信号肽,由32个氨基酸残基组成;一个受体结合区域,由149个氨基酸残基组成;一个可变长度的间隔区域;一个含24个氨基酸残基的穿膜区和一个含35个氨基酸残基的细胞质尾巴[8](图1)。CSF1被加工处理成含二硫键的二聚体[9],它既可以保持在细胞膜上,也可以分泌形式存在。分泌型的CSF1可以是蛋白多糖或糖蛋白。所有形式的CSF1都具有生物活性,可以刺激靶细胞的增殖[9,10]。CSF1基因通过选择性剪接产生5种成熟的mRNA,其中剪接本长度为1.6kb和3.1kb的成熟mRNA产生短的、膜结合形式的CSF1,而剪接本长度为2.6kb、3.7kb和4kb的成熟mRNA产生分泌型的CSF1。CSF1蛋白大体上由5个部分组成:N端信号肽、受体结合区域、可变长度的间隔区域、穿膜区和细胞质尾巴。图1CSF1的不同剪接本产生的不同形式的CSF1及CSF1的大体结构域1CSF1的生理功能CSF1最初被认为是一种造血生长因子,它可以促进单核细胞、巨噬细胞及骨髓祖细胞的增殖、分化和存活[11-13]。CSF1的几乎所有功能都是用小鼠模型来阐述的,通过一个单一的碱基对的插入使Csf1基因的编码区域出现纯合子的无义突变即为Csf1op/op小鼠。这些Csf1op/op小鼠完全缺失Csf1,有严重的中枢神经系统障碍,包括视觉和听觉的缺陷。而这些大脑功能的缺陷可以通过产后每天的Csf1护理,得以缓解[14]。Csf1还在哺乳期、排卵期、胚胎植入前期、滋养层入侵胎盘期和发情周期中扮演重要角色[15]。Csf1op/op小鼠的主要表型为乳房发育受损,生殖表型受损,几乎没有组织巨噬细胞的存在,伴有破骨细胞的严重缺陷,最终这类小鼠发展成为骨硬化病[15]。如果在Csf1op/op小鼠中引入Csf1基因,那么这类转基因小鼠即可恢复一定数量的巨噬细胞,有正常的骨组织、生殖系统和神经系统的发育[16]。所以,Csf1是正常发育和生育的关键因子。正常情况下,体内含有充足的Csf1,其三个不同亚型扮演着不同但又重叠的角色。人体内大多数的组织和器官含有常驻巨噬细胞,而在大多数组织中,单核细胞和巨噬细胞的分化/活化需要Csf1的刺激[1]。Csf1激活巨噬细胞是为了应对各种病原微生物的感染。在鼠腹膜细胞中,Csf1可以刺激一些细胞因子的产生,包括IL-1、IL-1、IL-6和GM-Csf[17]。用CSF1来刺激人单核细胞

参考文献

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