Ki-67抗原在弥漫大B细胞淋巴瘤中表达作用的研究进展

作者:周瑞莲;林金盈 刊名:中国临床新医学 上传者:丁爱华

【摘要】Ki-67抗原是存在于增殖细胞核的一种非组蛋白性核蛋白,与细胞的增殖密切相关,是较为理想的检测细胞增殖活性的指标,与许多肿瘤的分化程度、浸润以及预后等密切相关。该文就Ki-67抗原表达在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗效果和预后评估中的作用研究进行综述。

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弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB-Celllym-phoma,DLBCL)是一种异质性强、侵袭性高的恶性淋巴瘤,病理上以弥漫性分布的恶性大淋巴细胞为特征,是最常见的非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin'slymphoma,NHL),大约占每年新诊断NHL的30%[1]。该疾病在临床表现及治疗预后等方面存在很大差异,约50%的患者可达长期缓解,但仍有约50%的患者不能缓解或缓解后又复发。如何有效治疗DL-BCL并准确评估其预后,是至今全世界仍在进行的课题。1993年,Shipp等通过分析欧美国家5000多例成人侵袭性NHL的治疗结果和预后因素,提出了NHL的国际预后指数评分(InternationalPrognosticIndex,IPI),IPI评分包括年龄、身体状况、临床分期、结外侵犯及乳酸脱氢酶五个方面,根据IPI评分分为低危、低中危、高中危及高危四组。完全缓解率(completeremission,CR)分别为87%、67%、55%、44%。5年生存率(overallsurvivalrate,OSR)分别为:73%、50%、43%、26%。多年来,IPI评分被广泛应用于包括DLBCL在内的NHL的预后评估,为指导临床治疗发挥了重要作用。随着利妥昔单抗(Rituximab,R)等新药的问世,DLBCL等许多NHL的治疗效果明显改善,各组间治疗差异也有所改变,其中低危组及低中危组生存率相似,而高中危组及高危组的生存率相似。IPI评分在NHL指导治疗及判断预后中的地位有所动摇。现有学者[2]通过改进IPI评分以利于评估预后。但IPI评分仅和一些临床指标相结合,这些临床指标,如身体状况、临床分期受主观因素影响,变动性大,更重要的是临床指标不能准确反映肿瘤的异质性及非受限增值的特性。近年来,随着分子生物学的迅猛发展,越来越多的分子标志物被发现和应用于NHL的临床研究,其中主要集中在免疫表型如Bcl-2、Ki-67等方面。Bcl-2蛋白是一种凋亡相关蛋白,抑制正常细胞的凋亡。大量研究认为Bcl-2蛋白表达与预后差密切相关[3~5],Ki-67高表达与治疗效果差相关[6~8]。也有研究认为Bcl-2蛋白不是DLBCL的预后指标[9]。同样,Ki-67抗原表达与预后的关系也存在一定争议。1Ki-67抗原的生物学特性Ki-67抗原是1984年由德国学者Gerdes等[10]发现的一种与细胞增值密切相关的核抗原,是细胞内的一种非组蛋白性核蛋白,其基因定位于第10号染色体上,由相对分子质量345000和395000两条多肽链组成。在细胞周期的静止期G0期不表达,存在于细胞周期的活跃期:G1,S,G2及M期,其中M期表达水平最高。可以很好的反映肿瘤细胞增殖活性,是目前应用最广泛的细胞增殖标记物之一。已有研究表明,Ki-67抗原表达与鼻咽癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胃肠道间质瘤、结直肠癌及肾癌等多种恶性肿瘤的发展、转移和预后高度相关[11~17]。He等[18]通过系统的meta分析,总结出Ki-67是淋巴瘤的一个有价值的预后因子,但不同亚型间价值不同。他们在PubMed和WebofScience上进行检索,最终27个研究入组,包括3902名患者。Meta分析表明,Ki-67高表达与无疾病生存数及总生存率呈负相关。Ki-67高表达与霍奇金淋巴瘤的总生存率无相关性。而NHL(如NK/T细胞淋巴瘤、DLBCL和套细胞淋巴瘤)高表达Ki-67与低总生存率相关。研究还表明,Ki-67高表达与淋巴瘤的临床病理学特征,如乳酸脱氢酶水平、B症状、肿瘤分期、结外侵

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