树突状细胞疫苗抗肿瘤免疫研究进展

作者:段丽芳;张晓芹 刊名:医学研究杂志 上传者:施琳

【摘要】树突状细胞(dendritic cell,DC)生物学功能的进一步研究显示了其在免疫系统中的关键作用,也为以DC为基础的肿瘤免疫疗法提供了理论依据。但DC疫苗还处于初级阶段,近年来,已经发现了许多扩增DC及其负载抗原的方法,使DC疫苗在肿瘤患者身上开始临床研究成为可能。本文就DC疫苗的临床应用及进展做一综述。

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随着肿瘤免疫疗法的深入研究,已经证实树突状细胞(dendriticcell,DC)在起始免疫应答、诱导免疫记忆以及破坏免疫耐受方面发挥重要的作用,成为肿瘤免疫研究中重要的细胞工具,因此DC疫苗成为近年来的研究热点。随着对DC的扩增及抗原负载方法的深入研究,使得DC疫苗在肿瘤患者身上开始临床研究成为可能。一、DC的生物学特性DC的生命周期可以分为两个阶段:不成熟阶段和成熟阶段。在不成熟阶段,DC通过各种机制识别抗原后,不成熟(iDC)递呈抗原给T细胞同时转变为成熟的DC(mDC)。iDC表面特征性的低表达MHC分子、共刺激分子、黏附分子和DC的标志,同时高表达炎性趋化因子受体,以使他们到达炎症组织。mDC高表达MHC分子、黏附分子、共刺激分子(CD40、CD54、CD58、CD80、CD83和CD86)和DC的标志DC-LAMP,但部分也在iDC表面也低水平的表达,CD83在iDC表面不表达可以用来区分iDC和mDC[1]。DC分为CD11c+CD123lo髓系DC(mDC)和CD11c-CD123hi浆细胞DC(pDC),pDC是固有免疫的重要介质,也是体内产生INF-的重要细胞,pDC定居在血液和淋巴器官中。mDC既停留在血液和淋巴器官也存在于皮肤的真皮和大多数器官的组织间隙中,朗格汉斯细胞作为一种特殊亚型的mDC,存在于表皮和含黏液的组织。因此在DC疫苗领域的研究大多集中在单核细胞来源的mDC,本篇综述主要指mDC。DC可以从血液中直接分离,也可通过DC的特殊标志分离,还可以通过的第2个来源是CD34+祖细胞,在G-CSF与IL-3刺激下,大量的CD34+祖细胞转移至外周血中,分离后出的祖细胞与GM-CSF和TNF-共培养两周后,转化为iDC,进一步发育为成熟mDC。但最常用的分离的DC的方法是通过外周血单核细胞来分离,单核细胞与GM-CSF和IL-4共培养5~7天获得iDC,在不同的刺激物下转变为mDC。在GM-CSF和IFN-存在时,单核细胞也能迅速分化为DC。二、DC疫苗的临床应用现状在肿瘤免疫疗法中,DC疫苗的已经成为研究热点。Jonulei等[2]比较了GM-CSF/IL-4刺激下单核细胞来源的iDC和mDC,负载不同的肽和抗原至黑色素瘤患者,使用mDC疫苗时,CTL和抗原特异性CD4+T细胞应答均增高,说明mDC疫苗优于iDC疫苗。Ymanaka等[3]将mDC和iDC用肿瘤溶液和KLH制备成疫苗给予神经胶质瘤患者,相比iDC的患者,mDC患者表现出肿瘤特异性DTH反应并且血液中出现了肿瘤特异性CD8+T细胞。上述实验揭示:在肿瘤患者诱导肿瘤特异性免疫应答mDC优于iDC。另一个影响DC疫苗疗效的是疫苗的给药途径。Trumpfheller等[4]把血液来源的DC疫苗通过静脉注射、皮内注射、淋巴管内给药的方式给予前列腺癌转移的患者,所有患者均表现出肿瘤特异性T细胞的增殖反应。仅仅静脉注射能观察到TNF-的分泌并能检测到抗原特异性抗体。而在皮内注射和淋巴管给药仅能观察到IFN-得分泌,所有组均检测不到IL-4。因此,皮内注射和淋巴管给药时产生Th1免疫,而静脉注射主要引起体液免疫。Schiavoni等[5]报道,IFN-/IL-3单核细胞来源的mDC皮下给药、皮内给药、淋巴管内给药,DC迁移仅仅在皮内注射后观察到。这些结果揭示:静脉注射主要诱发体液免疫应答,而皮内注射、淋巴管内注射介导Th1免疫应答,皮内主要介导DC的移动。接种后抗原表位的扩散参与调节肿瘤逃逸。Brossart等[6]用单核细胞来源的mDC接种7例乳腺癌患者和3例卵巢

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