临床肿瘤免疫治疗技术的突破和问题

作者:王歈 刊名:医学与哲学(B) 上传者:牛颂

【摘要】通过干预、改造肿瘤患者T细胞进行肿瘤免疫治疗的方法,在部分类型的肿瘤患者取得了长期缓解的疗效。其中包括非特异性解除患者T细胞免疫抑制(阻断免疫检查点)可以使约20%的黑色素瘤和非小细胞肺癌患者获得长期缓解;通过基因转染赋予患者T细胞识别肿瘤细胞抗原和活化的信号,嵌合抗原受体-T细胞(CAR-T)治疗在致死性儿童急性淋巴细胞白血病中取得了约90%的疗效。长期疗效达到75%。这些临床成果,使得肿瘤免疫治疗逐步成为部分肿瘤治疗的一线治疗方案。然而,受到肿瘤高度异质性、能够选择肿瘤抗原的有限性、肿瘤免疫逃逸多重机制的影响,肿瘤免疫治疗仍有许多关键问题需要基础和临床研究进行尝试和解决。

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1中国人民解放军总医院转化医学中心实验室北京1008532013年12月20日,“肿瘤免疫治疗(cancerimmu-notherapy)”被Science[1]列为年度科学突破之首。在历经100多年的经验医学、基础研究、临床研究的不断尝试、挫折和成功之后,通过干预、改造肿瘤患者T细胞,而非针对肿瘤细胞本身进行攻击的肿瘤免疫治疗方法,最终在随机对照临床试验及其他治疗无效的患者群体中,显示出长期部分缓解(partialresponse,PR)及完全缓解(completeresponse,CR)的临床肿瘤治疗效果。1肿瘤与免疫系统的相互作用体细胞突变的积累是正常细胞转化为肿瘤细胞的原因。肿瘤细胞不受控制地生长导致临床可见的肿瘤。体细胞突变过程及肿瘤细胞表达的、与正常细胞不同的分子,会被免疫系统视为“非己”而产生免疫应答[2]。为了各自的生存,免疫系统与肿瘤细胞之间的“达尔文之战”,最终决定体细胞突变积累是否能够形成临床定义的“肿瘤”。已经证实,临床肿瘤的发生经历了“肿瘤免疫编辑(cancerimmunoediting)”过程[3]的三个阶段:肿瘤细胞产生初期,免疫系统清除肿瘤细胞的免疫清除期、肿瘤经过再次突变后,免疫系统不能完全清除肿瘤细胞,但控制肿瘤细胞生长的免疫平衡期、肿瘤进一步突变,逃脱免疫系统控制的免疫逃逸期。在肿瘤的发生发展过程中,肿瘤免疫编辑的三个阶段的作用往往是并存的。即使在肿瘤发展的晚期,肿瘤的免疫清除作用依然存在,只是在肿瘤免疫逃逸机制非常强大的情况下,免疫清除作用处于弱势。一旦肿瘤免疫逃逸机制被控制,即可通过激活免疫清除作用,实现肿瘤的缓解。近年来,阻断T细胞表面传递免疫抑制信号的免疫检查点(immunecheckpoints)细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序细胞死亡蛋白1(PD-1)分子的抗体,在治疗包括晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌中显示出约20%的CR和PR的两年疗效[4-5],即说明解除T细胞的免疫抑制,机体的肿瘤免疫清除功能即可发挥,以清除肿瘤或控制肿瘤的生长。在自然条件下,虽然罕见,但伴随高热的急性感染导致的肿瘤自愈,同样提示肿瘤患者机体内肿瘤免疫清除机制的存在[6]。2T细胞是直接杀伤肿瘤的核心细胞免疫系统通过多种成分杀伤肿瘤、控制肿瘤细胞的生长。其中,生理条件下介导抗肿瘤免疫的核心细胞为发挥获得性免疫应答功能的T细胞。静止的T细胞被荷载抗原的抗原提呈细胞(antigenpresentingcells,APC)活化后,通过识别特异性抗原发挥作用。2.1T细胞的活化和机体正常成分不同的抗原(包括肿瘤细胞表达的分子)被APC摄取、加工、提呈。荷载抗原的APC迁移至淋巴结,通过表面的组织相容性复合体(majorhisto-compatibilitycomplex,MHC)分子将抗原多肽片段(8个~20个氨基酸)提呈给T细胞,被具有特异性识别能力的T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)所识别,形成MHC-多肽-TCR突触,传导T细胞活化的第一信号。静止T细胞的活化不仅需要特异性识别抗原的第一信号,还需要辅助刺激信号,如T细胞表面的CD28、CD137分子,与APC细胞表面的配体结合,传递T细胞活化的第二信号。2.2T细胞对靶细胞的识别和杀伤与抗体发挥作用的机制不同,活化后的T细胞在外周组织中发挥作用时,所识别的抗原与活化过程中所识别的形式相同,即MHC分子与抗原肽形成的、锚定于细胞膜表面的复合物分子。这些复合物分子中的抗原肽,包括细胞内合成的所有蛋白质的酶解产物。无论细胞内合成的蛋白质最终在细胞膜表达

参考文献

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