小分子生物硫醇荧光探针研究进展

作者:王胜清;申世立;张延如;戴溪;赵宝祥 刊名:有机化学 上传者:王敏

【摘要】半胱氨酸(Cys)、同型半胱氨酸(Hcy)和还原型谷胱甘肽(GSH)等小分子生物硫醇在人的生理活动中起着重要作用.近年来,生物和环境样品中小分子生物硫醇的检测引起科学家们极大的兴趣,生物硫醇荧光探针和比色传感器得到快速发展.根据探针与生物硫醇的反应机理,包括利用小分子生物硫醇中巯基与探针反应、巯基和氨基协同与探针反应,综述两年来生物硫醇小分子荧光探针的设计、合成与应用进展.

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半胱氨酸(Cys)、同型半胱氨酸(Hcy)和还原型谷胱甘肽(GSH)等生物硫醇在人的生理活动中起着重要作用[1~8].半胱氨酸是谷胱甘肽、乙酰辅酶和牛磺酸的前体,同时它也是生物体硫铁络合物中硫配体的提供者.人体中的半胱氨酸水平异常会引起生长缓慢、毛发色素脱色、水肿、嗜睡、肝功能损伤、肌肉松弛和肥胖、皮肤松弛、身体虚弱等症状[9~11].人体中同型半胱氨酸浓度过高可能引起心血管病和阿尔茨海默氏病,同型半胱氨酸在血浆中的总浓度与某些先天性疾病和老年认知障碍有关[12~14].细胞内最多的非蛋白巯基谷胱甘肽,在维持细胞生理功能中起着重要作用,包括细胞内的氧化还原反应、异物代谢、信号传导与基因调控等.谷胱甘肽是细胞内最多的小分子生物硫醇(1~10mmol/L),还原型谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽之间存在着氧化还原平衡.还原型谷胱甘肽在细胞的生长、维持细胞正常功能的氧化还原平衡上起着关键作用.此外,人体中还原型谷胱甘肽浓度异常与癌症、阿尔茨海默氏症和心血管等疾病有关[15~19].因此,生物和环境样品中小分子生物硫醇的检测引起广泛关注.经典的检测小分子生物硫醇的方法,如电化学检测法与高效液相色谱法,只能检测生物硫醇的总量,并且需要大量的样品才能检测准确.因此,方便廉价、能够定性定量分析生物硫醇,并且可以对生物样品进行实时检测的方法非常重要.如同荧光分析法在检测金属离子[20~31]与溶液pH[32~39]获得广泛应用一样,在众多检测生物硫醇的方法中,荧光分析法操作简单、检测限低和易于操作,受到广泛关注.自从Sippel[40]报道了利用硫醇与马来酰亚胺片段发生加成反应的原理设计的化合物,N-(4-(7-二乙氨基-4-甲基香豆素-3-基)苯基)马来酰亚胺,作为最早的检测小分子硫醇的探针之一,小分子生物硫醇探针的设计与合成取得了巨大成就.生物硫醇荧光探针在生物体中的应用主要分为3个阶段:一是在细胞内荧光成像;二是活体组织成像;三是动物活体体内成像[41~44].根据探针与生物硫醇的反应机理,可以把探针分为两大类.第一类主要是利用生物硫醇分子中巯基的亲核1718http://sioc-journal.cn/?2014ChineseChemicalSociety&SIOC,CASChin.J.Org.Chem.2014,34,1717~1729性、还原性和金属离子络合能力与探针分子发生反应,反应类型包括:迈克尔加成反应、亲核取代反应、磺酰胺与磺酰酯断裂反应、巯基与二硫键交换反应、巯基与酯反应、巯基与硒氮键反应、巯基与呋喃环加成反应、巯基与碳氮双键加成反应、巯基还原偶氮化合物反应、巯基与金属配合物反应.该类型的生物硫醇荧光探针设计容易,但是很难把半胱氨酸、同型半胱氨酸和还原型谷胱甘肽进行区分.第二类荧光探针设计主要是利用荧光探针与生物硫醇中巯基和氨基官能团协同反应,主要包括半胱氨酸或同型半胱氨酸的共轭加成环化反应、半胱氨酸或同型半胱氨酸与醛成环反应、半胱氨酸与醛基缩合再与双键加成成环反应、半胱氨酸发生分子内亲核取代反应、亲核取代-加成成环反应.该类生物硫醇荧光探针可以把半胱氨酸、同型半胱氨酸与还原型谷胱甘肽进行区分,或者是单独识别三者中某一个.第二类探针与第一类探针相比,设计难度大,文献相对较少.本文从以上两点出发综述两年来生物硫醇小分子探针的设计、合成与应用进展.1小分子生物硫醇中巯基与探针反应巯基是半胱氨酸区分其它氨基酸的典型官能团,利用巯基的亲核性设计探针,检测小分子生物硫醇,是经典方法,也是目前广泛采用的设计基础.1.1基于生物硫醇分子与探针发生加成反应的探针,

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