体外树突状细胞疫苗策略抗肿瘤免疫治疗研究进展

作者:谢军平;叶小群;况九龙 刊名:中国现代医学杂志 上传者:宋成贵

【摘要】树突状细胞(DCs)在激活天然的免疫反应和获得性免疫反应中具有独一无二的作用,应用DCs为基础的肿瘤免疫治疗已成为肿瘤治疗的研究焦点。改善DCs疫苗的效能的方法有体外DCs策略和体内DCs策略。本文就体外DCs疫苗策略在肿瘤免疫治疗中的研究进展做一综述。

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1DCs为基础的肿瘤免疫治疗特点树突状细胞(dendriticcells,DCs)是专职的抗原递呈细胞,与免疫系统中许多细胞存在相互作用,它能有效地激活B细胞和T细胞。B细胞借助表面受体直接识别天然抗原,而T细胞需要抗原提呈细胞(antigenpresentingcells,APC)把肿瘤抗原加工并递呈给它。在DCs激活CD4+和CD8+T细胞的过程中,要求DCs提供辅助信号,即DCs需良好地表达主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycom-plex,MHC)类和类分子、黏附分子及共刺激分子。成熟和不成熟的DCs都有加工处理抗原为小分子多肽并以MHC类或类分子途径递呈的能力[1-2]。在DCs中,肿瘤抗原递呈的途径有两种:MHC类与类。大多数外源性抗原被DCs加工处理后,通过MHC类分子途径递呈给CD4+T细胞;而内源性的合成蛋白(病毒感染蛋白、肿瘤抗原等)及少数外源性抗原则通过MHC类分子途径递呈给CD8+T细胞。成熟DCs有共刺激分子和MHC的高表达,可高效的诱导细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlympholymphocytes,CTL)反应;而不成熟DCs,由于无适宜的共刺激分子存在,提呈抗原后,可诱发免疫耐受。外周组织中不成熟DCs在受到炎症因子刺激及摄取肿瘤抗原后,可分化为成熟DCs。DCs成熟的主要特点是共刺激分子表达的增加,趋化因子受体的上调及白介素(interleukin,IL)-12分泌的增加。成熟DCs移行至区域淋巴结后可有效刺激幼稚型T细胞增殖,引起抗原特异性细胞免疫反应[3]。由于DCs独特的抗原递呈及激活先天性和获得性的免疫反应的作用,使得以DCs为基础的免疫治疗方法优于其他免疫治疗策略。虽然理论上免疫接种DCs疫苗比应用其他免疫方式对肿瘤患者能够产生更好的免疫保护作用[4],但是在实践中使用DCs疫苗的临床试验显示仅有不到10%的患者有效[5]。因此,必须改善DCs疫苗的效能以便它能很好地为临床治疗肿瘤服务。2体外DCs策略增强DCs疫苗抗肿瘤效能的方法有两种:体外DCs策略:即在体外使肿瘤抗原负载DCs,然后机体免疫接种这种抗原负载的DCs,以便激活CTL,产生抗肿瘤免疫反应;体内DCs策略:使用能促进DCs成熟的肿瘤细胞或抗原刺激物,在体内的一种促炎环境中,促进DCs对肿瘤抗原递呈,诱导抗肿瘤免疫反应。评价体外DCs策略的有效性需要考虑以下一些因素:DCs注射的剂量[6];抗原负载DCs的方式;DCs免疫的方法;免疫监测的方法;实验的设计。特别是一些免疫监测方法:如四聚体染色法(tetramerstaining)、酶联免疫斑点试验(ELISPOT)、免疫印迹(immunostaining)、细胞因子测定等一些检测方法,能否准确反映DCs在体内的免疫学功能。在体外DCs策略中,DCs内抗原表达的持续性与免疫反应的强度有密切关系。在大多数体外DCs基础的免疫治疗策略中,DCs是来自癌症患者白细胞单采中获得的单核细胞或CD34+造血干细胞。为了获得大量适用于免疫治疗的细胞,使用免疫磁珠筛选的方法从人外周血分选出CD14+细胞,进行体外扩增诱导培养。在体外DCs策略治疗实验中,分离的单核细胞在体外使用粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor,GM-CSF)和IL-4诱导培养,随后加入刺激DCs成熟的细胞因子,如IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-及前列腺素E2[

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