麻疹病毒受体与病毒侵入

作者:逯光文;高福;严景华 刊名:生物工程学报 上传者:田旭歌

【摘要】麻疹病毒是一种具囊膜的负链RNA病毒,两种主要的囊膜蛋白血凝素蛋白(H)和膜融合蛋白(F)表达在膜表面负责病毒侵入过程中与宿主受体的结合和膜融合过程。病毒囊膜蛋白与受体的相互作用是病毒侵入宿主的关键步骤,决定了病毒感染能力、种属和组织嗜性。因此,囊膜病毒与受体的结合位点往往成为重要的抗病毒药物的靶点。目前已发现的3种麻疹病毒受体包括CD46、SLAM和Nectin-4。以下综述了麻疹病毒受体的特征及在病毒侵入中的作用、麻疹病毒H蛋白与受体的相互作用机制,为抗病毒药物设计及麻疹病毒作为肿瘤治疗性载体的应用提供理论依据。

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麻疹病毒(Measlesvirus,MV)是引起小儿麻疹的病原体。麻疹是一种高度接触性的传染性疾病,据世界卫生组织(WorldHealthOrganization)统计,全球每年有约2000万儿童罹患麻疹,仅2010年就有约13.93万患儿死于麻疹病毒感染[1]。麻疹病毒传染性强、发病率高,除引起常见的咳嗽,高烧,恐光和遍及面部、躯干和上肢的皮疹外,还易与支气管肺炎或脑膜炎等并发,造成很高的死亡率[2-3]。麻疹病毒属副黏病毒科麻疹病毒属,呈球形,为具囊膜的负链RNA病毒[4]。病毒基因组编码核衣壳蛋白(Nucleocapsidprotein,N)、磷酸化蛋白(Phosphoprotein,P/C)、基质蛋白(Matrixprotein,M)、毒力蛋白(Virulencefactor,V)、膜融合蛋白(Membranefusionprotein,F)、血凝素蛋白(Hemagglutinin,H)及聚合酶(RNApolymerase,L)。H和F蛋白位于病毒膜表面。在病毒的感染过程中,H蛋白与宿主特异性受体分子结合,起始病毒对细胞的感染。F蛋白直接介导病毒与宿主细胞膜的融合,完成病毒的入侵过程[4]。目前已经发现的麻疹病毒受体有CD46(Membranecofactorprotein,MCP)、CD150(Signalinglymphocyteactivationmolecule,SLAM)及最近发现的Nectin-4(Poliovirusreceptor-relatedprotein4,PVRL4)[5-9]。这些受体的发现极大地促进了麻疹病毒感染释放机制的研究,同时,麻疹病毒H蛋白与3个受体复合体的结构解析对抗病毒药物的设计及肿瘤治疗性病毒株的构建具有重要的意义。1麻疹病毒的受体分子1954年,Enders和Peeble首次分离出了麻疹病毒[10],然而直到1993年才发现了第一个麻疹病毒的受体CD46,两个不同的研究小组同时报道了在麻疹病毒不敏感细胞中转染CD46可以导致麻疹病毒(Edmonston疫苗株)的感染[6-7]。CD46也称作补体调节蛋白(Complementregulatoryprotein)、膜共因子蛋白(Membranecofactorprotein)或滋养层白细胞常见抗原(Trophoblastleukocytecommonantigen)。除红细胞外,人的大多数细胞表达CD46。CD46是一种丝氨酸蛋白酶,通过裂解C4b和C3b保护自身细胞免受补体介导的损伤[11]。CD46还充当一个共刺激因子诱导CD4+细胞向Treg细胞分化防止自身免疫性疾病的发生[12],因此,一些病毒和细菌病原体似乎利用这个属性直接结合CD46诱导免疫抑制[13]。研究表明,野生型麻疹病毒在猴肾细胞Vero及人宫颈癌细胞HeLa连续传代,H蛋白第481位的天冬氨酸突变成酪氨酸、第546位的丝氨酸突变成甘氨酸后,H蛋白即能够利用CD46作为受体,病毒转变成这两种细胞的适应株[14-16]。CD46是典型的I型跨膜蛋白,其胞外包含4个短的重复序列(Shortconsensusrepeat,SCR1SCR4),N-端的SCR1和SCR2参与麻疹病毒H蛋白的结合[17]。2000年,Tatsuo等发现了第2个麻疹病毒的受体-信号淋巴细胞活化分子(Signalinglymphocyteactivationmolecule,SLAM),也称作CD150[8]。该受体能够被临床麻疹病毒株和疫苗株共同识别。SLAM可以在淋巴细胞,活化的和记忆性T细胞、B细胞,血

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