抗菌肽在肿瘤方面的研究进展

作者:潘广瑞;赵晖 刊名:医学综述 上传者:张京

【摘要】抗菌肽是天然免疫系统中的一种小分子多肽,其相对分子质量小、热稳定性强、水溶性好,而且结构简单、功能诸多。抗菌肽除具有广谱抗菌活性外,还有抗真菌、抗病毒、抗肿瘤及促进创伤修复等作用。目前大部分化疗药物往往同时抑杀肿瘤细胞和正常细胞,因此关于抗菌肽抑杀肿瘤细胞的探讨成为目前研究的热点。近年研究发现,抗菌肽抑制肿瘤细胞作用的机制各异。

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抗菌肽结构简单,功能较多,是机体天然免疫的重要组成部分,人体内发现的抗菌肽包括防御素、cathelicidins及hista-tin。抗菌肽是由基因编码和信使RNA模板翻译的具有多种活性作用的多肽。哺乳动物中,巨噬细胞、噬中性粒细胞、上皮细胞、角化细胞和肥大细胞等均能表达抗菌肽。由于种间特异性,不同抗菌肽的表达方式也各不相同。一些抗菌肽具有强烈的直接杀菌特性,在生理相关条件下,多数抗菌肽的直接抗菌活性是受抑制的。随着研究的逐步深入,人们开始关注抗菌肽的抗肿瘤活性。目前,抗肿瘤化疗药物大多会损伤正常细胞,引起严重的不良反应,甚至导致耐药性[1]。抗菌肽极有可能成为新一代抗肿瘤药物,目前关于其抗肿瘤作用的研究已成为热点。现对抗菌肽的生物学特性及其抗肿瘤相关机制的研究进展进行综述。1抗菌肽LL-37的生物学特征人类抗菌肽(humancathelicidinantimicrobialpeptide,hCAP)-18是人体内发现的cathelicidin家族的唯一成员,其相对分子质量为18000的阳离子多肽,本身不具有生物学活性,只有被加工处理后才形成活性多肽LL-37[2]。hCAP-18广泛分布于各种上皮细胞(如皮肤、口腔、舌、食管、结肠、宫颈、肺、附睾等)内,在机体非特异性天然免疫中发挥重要作用。LL-37最早发现于骨髓,一般认为中性粒细胞是其主要的合成场所。LL-37以无活性的前体形式贮存,主要贮存在中性粒细胞的胞质颗粒内,其前体肽hCAP-18主要由骨髓内中幼粒细胞和晚幼粒细胞合成,外周血成熟的中性粒细胞无hCAP-18的合成功能[3]。机体感染或炎症时,在丝氨酸蛋白酶3和其他蛋白水解酶的作用下释放出有活性的LL-37,参与宿主的防御反应[2]。LL-37含有37个氨基酸残基,N端前两个残基为亮氨酸,序列为LLGDF-FRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFL-RNLVPRTES,相对分子质量为4500,带有6个正电荷[4]。N端疏水性很高,分子的中央部分(残基13~34)形成典型的双亲性螺旋结构[5]。Li等[6]发现,LL-37N端的1~12碱基片段没有活性,而C端13~37片段不仅可以杀伤大肠埃希菌,而且可以杀伤对药物敏感和耐药的肿瘤细胞。LL-37在体内和体外均可以促进创伤愈合,Carretero等[7]报道,LL-37可以促进表皮细胞再生和肉芽组织形成,从而促进创伤愈合。2抗菌肽与肿瘤的关联近年来,越来越多的研究证实抗菌肽与肿瘤之间存在着联系,Gambichler等[8]报道,基底细胞癌患者肿瘤组织中人类防御素1的表达水平明显降低,而人类防御素2信使RNA的表达水平比正常对照组显著升高,提示抗菌肽可能在基底细胞癌的发病过程中起重要作用。hCAP-18/LL-37在多种乳腺癌细胞中强烈表达,而在邻近间质没有表达,其可能促进乳腺癌细胞的生长[9]。Coffelt等[10]报道,hCAP-18/LL-37在卵巢癌及基质细胞中高水平表达,而在正常卵巢组织中局部表达;重组的LL-37刺激可使卵巢癌细胞增殖,提示LL-37对卵巢癌可能有促进作用。此外,vonHaussen等[11]通过建立动物模型发现,LL-37可以促进肺癌的生长。但Chuang等[12]报道,LL-37联合免疫佐剂可以增强自然杀伤细胞的增殖和活性,抑制卵巢癌。总之,抗菌肽与肿瘤之间存在着某种关联,但抗菌肽究竟是促进肿瘤发生还是抑制肿瘤发生,各研究报道意见不一。3抗菌肽抑制肿瘤的证据Wu等[13]研究发现,LL-37在胃癌中低表达,可以抑制胃癌生长,阻止G1期向S期的转变。Re

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