利培酮的电化学行为及应用研究

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【作者】 孟祖超  郑建斌  朱小红 

【关键词】利培酮 药物分析 汞电极 伏安法 

【出版日期】2005-05-15

【摘要】采用循环伏安法、线性扫描伏安法、常规脉冲伏安法和恒电位电解法等电化学手段,详细研究了利培酮在pH7.07~10.32B-R缓冲溶液和0.2mol?L-1NaOH溶液中的电化学行为.研究表明:在pH7.07~10.07B-R缓冲溶液中,利培酮产生的P1波为催化氢波.在pH=10.32B-R缓冲溶液中,利培酮可以产生P2和P3两个波.其中,P2波为不可逆的单电子还原波,P3波可以分裂成两个波P3a和P3b.P3a波为P2波的进一步单电子还原,而P3b波则属于催化氢波.在0.2mol?L-1NaOH溶液中,利培酮产生的P4波是一个两电子的不可逆还原波.另外,根据P1波的一阶导数峰电流与利培酮浓度在1.6×10-5~2.0×10-6mol?L-1(r=0.9950)间的线性关系,建立了利培酮片剂中利培酮含量的测定新方法.新方法的检出限为1.0×10-6mol?L-1,回收率在105%~102%之间,相对标准偏差为0.84%.

【刊名】化学学报

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利培酮(Risperidone,简称RI)作为一种新型的抗精神病药物,是第一个具有独特平衡机理的5-羟色胺/多巴胺受体拮抗剂.它在临床上用于治疗精神分裂症,并对老年性痴呆引起的精神症状也有较好的疗效.它的分子结构式如图式1所示.图式1利培酮的分子结构Scheme1Molecularstructureofrisperidone目前,利培酮的分析方法主要有反相高效液相色谱法[1,2]、紫外分光光度法[3,4]等,而利培酮的电化学行为及其测定迄今为止尚未见报道.本文采用线性扫描伏安法、循环伏安法、常规脉冲伏安法及恒电位电解法等手段研究了利培酮的伏安行为及电极反应机理,并建立了线性扫描伏安法测定利培酮药片的新方法.1实验部分1.1仪器与试剂CHI660A电化学工作站(中国上海辰华仪器公司),三电极系统:工作电极为PAR303型静汞工作电极(EG&G公司,美国),参比电极为饱和甘汞电极(SCE),对电极为Pt丝电极.Tu-1221紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器制造公司).IX-501A型pH计(北京大学化学系).1.0×10-3mol?L-1标准溶液:准确称取一定量的利培酮纯品,用少量乙醇溶解并用水定容至50mL;Brit-ton-Robinson(B-R)缓冲溶液;所用试剂均为分析纯,水为二次蒸馏水,实验时用高纯氮除氧.1.2实验方法在25mL容量瓶中,加入适量的标准溶液和底液,用水稀释至刻度,振荡均匀,转移部分溶液于电解池中,通氮除氧,用CHI660A电化学工作站记录相应的线性扫描伏安图、循环伏安图和常规脉冲伏安图.2结果与讨论2.1P1波的性质和机理在pH7.07~10.07B-R缓冲溶液中,在线性扫描伏安图上能观察到利培酮产生的P1波.在pH=7.15B-R缓冲溶液中,利培酮浓度与P1波的一阶导数峰电流在1.6×10-5~2.0×10-6mol?L-1(r=0.9950)间有线性关系,检出限为1.0×10-6mol?L-1.如图1所示,在多扫循环伏安图上,第一周扫描时P1波峰电流明显高于第二、三周扫描时的峰电流,且反扫时观察不到阳极峰.在2.0×10-5mol?L-1利培酮+pH9.02B-R缓冲溶液中,当扫速ν=100mV?s-1时,阴极峰峰电流随富集时间的增大而增高,最佳的富集时间为t=30s.当用常规脉冲伏安法正扫时出现峰形的还原波,反扫时则没有峰.在pH=9.02B-R介质中,当溶液温度在8~36℃范围变化时测得P1波的温度系数分别为+4.97%/℃(8~12℃)和-1.86%/℃(12~36℃).这些都表明该波是具有明显吸附性的不可逆波.图1利培酮在pH=9.02B-R缓冲溶液中的多扫循环伏安图Figure1RepetitivecyclicvoltammogramsofrisperidoneinpH=9.02B-Rbuffersolutionc=2.0×10-5mol?L-1;v=100mV?s-1;t=30s利用一阶导数线性扫描伏安图可测得P1波的峰电位(图2a)和峰电流(图2b)随pH的变化.由图可见:P1波的峰电位随pH的增大而逐渐负移,而峰电流随pH增大逐渐降低.图3表明:在pH=9.91B-R缓冲溶液中,随缓冲容量的增加,P1波的峰电流逐渐升高.温度对P1波峰电位影响的实验结果表明:当温度从8℃升高到36℃时,峰电位正移1.0mV/℃.这些都是催化氢波的明显特征.根据以上实验结果以及利培酮分子结构中有含氮的、可以质子化的基团,即有产生催化氢波的基团,有理由认为:利培酮在B-R缓冲溶液中所产生的极谱波是属于不可逆催化氢波,其中利培酮是催化剂,它本身不参加电极反应,只是在电极表面催化H+放电.按照有机化合物的催化氢波理论[5],利培酮催化氢波的形成包括下列步骤:利培酮分子首先结合质子形成质子化的RIH+,RIH+然后还原为中性的RIH分子,RIH分子随后进行双分子反应,形成氢分子.总的反应可描述如下:图2pH对P1波一阶导数峰电位EP(a)和峰电流iP(b)的影响Figure2EffectofpHonthepeakpotentials(a)andpeakcur-rents(b)c=2.0×10-5mol?L-1;v=100mV?s-1;t=30s图3缓冲容量对P1波峰电流的影响Figure3EffectofbuffercapacityofpH9.91B-Rbuffersolu-tiononthepeakcurrentofP1c=2.0×10-5mol?L-1;v=100mV?s-1;t=30s2.2P2和P3波的性质和机理图4表明:在pH=10.32B-R缓冲溶液中,在利培酮的循环伏安图上能观察到P2和P3两个波;第一周扫描获得的P2和P3波的峰电流均高于以后两周扫描获得的峰电流;当使用常规脉冲伏安法进行正向扫描时,利培酮出现一个波,而反扫时未观察到相应的阳极波;温度对P2和P3波峰电流影响的实验结果表明:随着温度的升高,P2和P3波的峰电流均明显降低;当向上述溶液中加入少量中性表面活性剂二苯胍时,P2和P3波峰电流明显降低;加入少量阴离子表面活性剂十二烷基磺酸钠时,P2和P3波峰电流增高;加入阳离子表面活性剂溴代十六烷基吡啶时,P2和P3波峰电流变化不大.这些都表明反应物在电极上有吸附.这是由于利培酮为一具有共轭双键的分子,其共轭的电子云与汞电极上的电子发生相互作用[6].图4利培酮在pH=10.32B-R缓冲溶液中的多扫循环伏安图Figure4RepetitivecyclicvoltammogramsofrisperidoneinpH=10.32B-Rbuffersolutionc=2.0×10-5mol?L-1;v=100mV?s-1;t=30s在pH=10.32B-R缓冲溶液中,考察了扫描速率v对P2和P3波峰电位的影响.结果发现:增大v,EP2和EP3均线性负移,表明P2和P3波均为不可逆波[7].其中,EP2的线性方程为:EP2(V)=-1.95-0.0563lnv(V?s-1,r=0.992).对不可逆还原,峰电位EP为:Ep=E0+(RT/αnF)ln(RT/αnF)Kf0-RT/αnFlnv从EP2-lnv曲线的斜率[RT×(αnF)-1],可求得αn2=0.46.取α=0.5,得n2=0.91,所以P2波为单电子不可逆还原波.图5为P2波的电流函数iP2?v-1/2与v的关系图.由图5可见,随着扫速v的增加,P2波的iP2?v-1/2逐渐增加,表明P2波既不是前行化学反应,也不是催化氢波[8].从文献[9,10]可知,C=C双键与C=O羰基共轭,属α,β-不饱和羰基化合物,是具有极谱活性的.由于羰基对共轭双键的活化作用,该C=C双键可在较正的电位还原,应为两电子还原过程.为进一步探讨反应机理,研究了扫速v对P3波的影响.当扫速较高时(200~800mV?s-1),P3波分裂成两个峰P3a和P3b(图6),其中P3a比P3b低得多.考察了缓冲容量对P3a和P3b波的影响,发现图5P2波的电流函数ip2?v-1/2-v曲线Figure5Thecurveofip2?v-1/2vs.vofP2wavec=2.0×10-5mol?L-1;t=30sP3a波的峰电流逐渐降低,而P3b波的峰电流逐渐增高,所以P3b波属于催化氢波.研究也发现iP3a/iP2随着扫速v的增加而增加(图7),所以P3a波属于P2波的进一步还原,应为单电子还原过程[11].图6利培酮的一阶导数伏安图Figure6Thefirst-orderderivativevoltammogramofrisperi-donec=2.0×10-5mol?L-1;t=30s;pH=10.32B-Rbuffersolution图7ip3a/iP2-v曲线Figure7Thecurveofip3a/iP2vs.vc=2.0×10-5mol?L-1;t=30s;pH=10.32B-RbuffersolutionP2波的电极反应机理可表示为:P3a波的电极反应机理可表示为:P3b波的电极反应机理与P1波的电极反应机理相似.2.3P4波的性质和机理图8表明:在0.2mol?L-1NaOH介质中,在利培酮的多扫循环伏安图上仅能观察到P4波.第一周扫描时所获得的P4波的峰电流均高于随后两周扫描时所获得的P4波的峰电流.在0.2mol?L-1NaOH介质中,测得利培酮在6~18℃和18~26℃间的温度系数分别为+1.88%/℃和-0.13%/℃.当向上述溶液中加入少量中性表面活性剂明胶和阳离子表面活性剂溴代十六烷基吡啶时,P4波的峰电流降低;而加入阴离子表面活性剂十二烷基磺酸钠时,P4波的峰电流变化不大.这些均表明反应物在电极上有吸附.另外,从图8可见:?EP4=EP4a-EP4c>59/2mV,ip4a/ip4c<1,所以该电极过程为不可逆过程.图80.2mol?L-1NaOH介质中利培酮的多扫循环伏安图Figure8Repetitivecyclicvoltammogramsofrisperidonein0.2mol?L-1NaOHsolutionc=4.0×10-5mol?L-1;v=200mV?s-1;t=50s图9为P4波的电流函数ip4?v-1/2与v的关系曲线.由图可见:随着v的增加,P4波的ip4?v-1/2逐渐增加,表明P4波既不是前行化学反应,也不是催化氢波[8].图9电流函数ip4?v-1/2与扫速v的关系曲线Figure9Thecurveofip4?v-1/2vs.vofP4wavec=2.0×10-5mol?L-1;t=50s考察了利培酮的浓度(c)对P4波峰电流函数(ip/c)的影响(图10).由图可见:随利培酮浓度的增加,峰电流函数减小的幅度逐渐降低,表明当浓度从低到高变化时,体系由吸附控制向扩散控制过渡[12].当富集时间tacc≥30s,v≥100mV?s-1时,峰电流ip4和吸附量Γ趋于稳定值,反应物浓度c与Γ的关系呈现图10利培酮浓度c对电流函数(ip4/c)的影响Figure10Effectoftheconcentrationofrisperidoneonip4/c(v=100mV?s-1;t=30s)吸附等温形状,即在电极与溶液界面上反应物达到吸附平衡.根据公式Q=nFAΓ可求得利培酮在电极上的吸附量.不同浓度下利培酮的吸附量见图11.由图11可求得饱和吸附量Γm=1.93×10-10mol?cm-2.若电极表面完全由单个利培酮分子层覆盖,则可求得每个利培酮分子最大占有面积为0.86nm2.由表面覆盖度θ对c图(图12)可见:θ与c呈线性关系(r=0.992),表明反应物的吸附符合Henry吸附等温式.由曲线的斜率可求得β=5.46×103mol-1?L.根据β=exp(-?G?/RT),可以计算出298K时吸附自由能?G?=-21.32kJ?mol-1.吸附自由能相当负,表明利培酮有较强的吸附自发性.图11利培酮浓度c与电量Q的关系Figure11TherelationbetweencandQ以0.2mol?L-1NaOH为支持电解质,用自制的大面积汞层作阴极,在控制电位为-1.69V的条件下对2.0×10-5mol?L-1利培酮进行恒电位电解,用库仑法求得还原过程中的电子转移数n=2.电极反应机理可表示为:v/3应用取利培酮样品2组,每组15片,准确称定,研细,称取适量(约相当于利培酮10mg),置于50mL容量瓶中,加乙醇溶解并稀释至刻度,摇匀,超声振荡,弃去初滤液,取续滤液.准确移取一定量的样品溶液并用pH=7.15B-R缓冲溶液稀释至25mL,转移到电解池中,用线性扫描伏安法进行测定,通过标准曲线法计算每片利培酮样品中利培酮的含量.为验证分析结果,采用紫外分光光度法进行对照.图12θ与c的关系图Figure12Theplotofθ-c0.2mol?L-1NaOH;v=100mV?s-1;t=30s样品处理过程为:称取适量样品(约相当于利培酮2mg),置于50mL容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻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