肿瘤免疫细胞治疗研究进展

作者:刁爱坡;赵青; 刊名:天津科技大学学报 上传者:杨斯棋

【摘要】肿瘤免疫细胞治疗是一种新型的肿瘤治疗模式,属于肿瘤免疫治疗范畴,旨在通过调节机体的免疫细胞激活状态达到治疗肿瘤的目的.随着肿瘤免疫学理论和技术的发展,肿瘤免疫细胞治疗在血液系统肿瘤和实体瘤的临床治疗上均取得了显著的疗效,有望成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后恶性肿瘤治疗领域的又一场革新.本文仅就肿瘤免疫细胞治疗中以嵌合抗原受体T细胞、自然杀伤细胞以及巨噬细胞为核心的免疫细胞治疗技术的国内外研究情况进行综述.

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恶性肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一.近年来,随着生物技术的迅速发展,以调动机体的免疫功能来清除肿瘤微小残留病灶或明显抑制肿瘤细胞增殖为基础的肿瘤免疫治疗,已被广泛研究和应用于临床并取得了一定疗效,成为继手术、放疗和化疗之后的又一重要的肿瘤治疗手段.肿瘤免疫治疗按照治疗的原理可分为非特异性免疫调节剂治疗、肿瘤疫苗治疗、免疫检查点阻断治疗和免疫细胞治疗.非特异性免疫调节剂治疗是通过使用干扰素、白细胞介素–2(IL-2)、胸腺肽、胸腺肽α、香菇多糖、猪苓多糖、酵母多糖等增强机体免疫功能,激活机体的抗肿瘤免疫应答[1–4].肿瘤疫苗治疗是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫,增强机体抗肿瘤能力,预防术后扩散和复发.治疗肿瘤常用的肿瘤疫苗包括多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、树突细胞(dendritic cell,DC)疫苗等[5].免疫检查点阻断治疗是通过阻断肿瘤微环境中的免疫抑制信号,即免疫检查点,解除免疫细胞活性抑制,增强抗肿瘤活性.目前研究最为深入的免疫检查点为细胞程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1),以及细胞毒性淋巴T细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associatedprotein 4,CTLA-4)[6–7].免疫细胞治疗(cell-mediatedimmunotherapy)则是通过采集人体自身免疫细胞,经过体外修饰和培养,使其数量扩增成千倍增多,靶向性杀伤功能增强,然后再回输到患者体内,从而杀灭血液及组织中的肿瘤细胞.免疫细胞治疗能够靶向肿瘤细胞而不伤及正常组织细胞,并可产生免疫记忆,预防肿瘤复发.肿瘤免疫学研究及其临床应用已成为肿瘤治疗研究中开展最广泛、最深入的领域之一,本文仅就肿瘤免疫细胞治疗中以嵌合抗原受体T细胞、自然杀伤细胞以及巨噬细胞为核心的免疫细胞治疗技术的研究情况进行综述.1嵌合抗原受体T细胞疗法嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞免疫疗法是一种新型肿瘤免疫细胞疗法,1989年由Gross等[8]提出,近几年被改良并应用到临床中.它是将抗原抗体的高亲和性与T淋巴细胞的杀伤作用相结合,通过构建特异性嵌合抗原受体,经基因转导使T淋巴细胞表达特异性嵌合抗原受体,特异性识别靶抗原从而杀伤靶细胞.目前,临床上CAR技术在血液系统肿瘤和实体瘤的治疗上均取得了明显的效果.CAR-T细胞的嵌合抗原受体的基础结构如图1所示,其基础设计组成包括抗原结合区、跨膜区和胞内信号转导区.图1嵌合抗原受体基础结构Fig.1 Schema of chimeric antigen receptor structure抗原结合区由单链抗体(single chain fragmentvariable,sc Fv)与铰链区(spacer)连接形成.单链抗体由轻链可变区(VL)、重链可变区(VH)以及它们之间的15个氨基酸((Gly4,Ser)3,linker)链接肽组成,铰链区通常来源于CD8[9]或者Ig G[10].抗原结合区对特定肿瘤相关抗原(tumor associated antigen,TAA)有特异识别功能,其与TAA间的亲和力决定了CAR-T细胞与靶细胞的结合能力[11].跨膜区(transmembranedomain,TD)通常由同源或异源二聚体膜蛋白,如CD3、CD4、CD8、CD28组成,主要起着连接抗原结合区与胞内信号区进行信

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