肿瘤免疫治疗的临床研究进展

作者:王虹伊;陆军; 刊名:实用医学杂志 上传者:邱先威

【摘要】免疫系统在调节肿瘤生长过程中起重要作用。恶性肿瘤有逃避免疫系统并且增殖和转移的能力。免疫治疗的目标是提高组织适应性免疫反应的特异性和长期记忆,以实现持久的肿瘤消退和可能的治愈。目前已经研究出了很多免疫治疗的方法,这些方法因为治疗效果明显而取得了成功,使得肿瘤免疫治疗临床研究迈上了新的台阶,增加了研究者开发更有效的免疫治疗策略的信心。

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免疫系统在调节肿瘤生长过程中起重要作用。某些类型的炎症反应可以促进肿瘤生长,而肿瘤特异的适应性免疫应答可以潜在地控制肿瘤生长。恶性肿瘤有逃避免疫系统并且增殖和转移的能力。免疫治疗的目标是提高组织适应性免疫反应的特异性和长期记忆,以实现持久的肿瘤消退和可能的治愈。目前已经研究出了很多免疫治疗的方法,包括外源性细胞因子或治疗性疫苗的应用以增加肿瘤特异性T细胞的频率、肿瘤特异性免疫效应细胞的过继转移,以及最近应用各种免疫检查点抑制剂和共刺激激动剂受体以克服肿瘤诱导的免疫抑制机制,这些方法因为治疗效果明显而取得了成功,使肿瘤免疫治疗临床研究迈上了新的台阶,增加了研究者开发更有效的免疫治疗策略的信心。本文详细讨论肿瘤免疫治疗目前的研究进展。1肿瘤免疫治疗的合理性长期以来人们一直认为,免疫系统和恶性细胞通常共存于动态平衡状态,并且生长的肿瘤与免疫系统之间的复杂相互作用可能决定疾病的过程[1]。肿瘤必须发展其增殖和转移的能力来逃避免疫系统。目前免疫监测研究理论表明,免疫系统能够主动消除异常细胞,预防体内癌变,而免疫功能受损或抑制的患者却增加了发生癌症的风险[2]。2肿瘤免疫治疗的目的肿瘤免疫治疗的目的是增强组织适应性免疫反应的特异性和长期记忆,用以提高或恢复免疫系统的能力,通过克服肿瘤逃避机制和抑制免疫反应,去检测和破坏癌细胞[1],以实现持久的肿瘤消退和可能的治愈。适应性免疫反应的标志是特异性和长期记忆,当它存在时可以导致持久的免疫反应。3免疫治疗的策略3.1细胞因子细胞因子几十年来一直用作癌症免疫治疗,其具有多种多样的生物活性,大多数细胞因子被认为是特定细胞表面受体的配体,而另一些是转录因子[3]。细胞因子一般通过以下两种机制之一起作用:通过发挥直接的抗肿瘤作用或间接增强抗肿瘤免疫应答。如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)可以直接影响肿瘤细胞的生长和存活。IL-2和干扰素α(IFN-α)促进T细胞和自然杀伤(NK)细胞的生长和活化,而粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)作用于抗原递呈细胞(APC),以增加抗原加工和表达作为共刺激细胞因子的产生。如IL-2被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗转移性黑色素瘤[4]和转移性肾细胞癌,并且IFN-α被批准用于治疗恶性黑素瘤以及各种类型的白血病和淋巴瘤。3.2疫苗接种治疗性癌症疫苗为患者的免疫系统提供肿瘤抗原,但是已有抗原表达的肿瘤患者存在一定程度的免疫耐受性,因此需要使用各种策略来帮助疫苗通过抗原的选择和修饰[5]。无论疫苗是否包含整个肿瘤细胞、肿瘤抗原或肽形式的抗原,治疗性癌症疫苗已被证明是更具挑战性的[6]。抗肿瘤疫苗是利用含有肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原和肿瘤细胞等诱发患者自身特异性免疫应答,克服免疫抑制状态来抑制肿瘤生长的主动免疫治疗方法[7]。3.2.1全细胞疫苗基于细胞的疫苗允许宿主产生针对各种肿瘤相关抗原的免疫应答,因此导致更多样化的免疫应答,如果一种抗原对另一种抗原的免疫耐受性更强,这是有益的[8]。比如GVAX,一种基因型肿瘤细胞疫苗,其中遗传修饰以表达GM-CSF的癌细胞吸引并激活DC。GVAX涉及同种异体细胞系的免疫,这可能不是产生针对患者肿瘤表达抗原免疫应答的最佳方式。然而,使用改良的自体细胞在逻辑上更具挑战性,正在进行的研究正在探索这种可能性。还在进一步积极地研究肿瘤细胞基因修饰、肿瘤细胞与抗原呈递细胞的融合,并使用各种免疫佐剂,以提高其打破耐受的能力[3,9]。3.2.2用蛋白质抗原或肽接种疫苗使用源自肿瘤相关抗原的完整肽进行免疫有可能通过绕过抗原加工来克

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