实体肿瘤T细胞免疫治疗进展

作者:杨平;姬广辉; 刊名:临床肿瘤学杂志 上传者:张丽欣

【摘要】免疫系统是机体执行免疫监视、防御、调控功能的重要系统,其中T细胞是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。目前,各种肿瘤免疫疗法相继应用于临床,标志着肿瘤免疫治疗进入了新时代。本文将对目前正在进行的T细胞免疫治疗的相关进展进行综述。

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免疫系统是机体执行免疫监视、防御、调控功能的重要系统。“免疫监视”理论认为,机体免疫系统可识别并清除发生突变的细胞,为肿瘤免疫治疗奠定了理论基础。2011年,第一个用于免疫检查点抑制的单抗(anti-CTLA-4单抗,Ipili-mumab)被美国食品药品管理局(FDA)批准用于晚期黑色素瘤的治疗,标志着肿瘤免疫治疗进入了新时代[1]。目前,各种肿瘤免疫疗法相继应用于临床,本文将对目前正在进行的T细胞免疫治疗的相关进展作一综述。1 T细胞在肿瘤免疫治疗中的重要性1.1 T细胞分类及功能根据T细胞在免疫应答中功能的不同,可将T细胞分为细胞毒性T细胞(Tc,CTL)、调节性T细胞(Treg)和辅助性T细胞(Th)。其中,Treg细胞可对机体免疫应答产生负调节以维持免疫稳定;Th细胞对抗肿瘤免疫发挥辅助功能,可辅助其他淋巴细胞发挥免疫活性;而CD8+CTL负责杀伤肿瘤细胞,是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。CD8+CTL既可以直接杀伤肿瘤细胞,也可以通过分泌细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)等间接地杀伤肿瘤细胞[2-3]。肿瘤抗原的发现推动了免疫系统和肿瘤的相互作用研究,从而奠定了肿瘤免疫治疗的“中心法则”,即CD8+T细胞可以特异性地杀伤表达肿瘤抗原的肿瘤细胞[4]。1.2 T细胞抗肿瘤免疫的负性调节机体免疫系统在防止自身免疫攻击和清除肿瘤之间需要维持一种最佳平衡状态。这种平衡受到一系列共刺激受体/配体对,如CD28/B7、CD40L/CD40、GITR/GITRL、OX40/OX40L、4-1BB/4-1BBL,或免疫抑制性受体/配体对,如CTLA-4/B7、PD-1/PD-L1/2、TIM-3/Galetin-9和LAG-3/MHCⅡ等的调控[3]。Treg细胞也可以抑制过强的免疫应答。Treg细胞分为自然产生的调节性T细胞(n Treg)和诱导产生的调节性T细胞(i Treg)两类,通过与靶细胞相互接触或分泌抑制性细胞因子(IL-10和TGF-β)等机制,抑制机体抗肿瘤免疫应答的产生,使机体处于对肿瘤低应答或无应答状态[5]。目前,基于T细胞与肿瘤细胞相互作用机制,开发出了一系列基于T细胞的肿瘤免疫治疗策略,包括以下两类。第一类即T淋巴细胞过继疗法:(1)从患者肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)中扩增特异性T细胞进行回输;(2)通过基因修饰方法,如TCR转基因T细胞(TCR-T)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)[6]。第二类即免疫检查点抑制剂疗法:参与这些T细胞免疫精细平衡调控的抑制性配受体通路即为免疫检查点。通过药物来抑制免疫检查点,从而达到治疗肿瘤的目的[7]。2 T淋巴细胞过继疗法T淋巴细胞过继疗法指的是通过一定手段将自体或异体免疫细胞在体外扩增,再回输入患者体内,使之直接杀灭肿瘤细胞,或调动机体本身的免疫功能来发挥抑制肿瘤的作用[8]。根据体外扩增的细胞种类及是否采用基因工程技术的不同,又分为以下几种:2.1 TIL治疗TIL是从肿瘤组织中分离出的CD4+、CD8+T细胞,在体外经白介素2(IL-2)的刺激、活化、扩增后应用于临床肿瘤患者的细胞回输治疗。经体外扩增的TIL具有较强的抗肿瘤效应[9]。不仅对四肢和躯干部位的恶性肿瘤有效,对中枢神经系统恶性肿瘤也有效。一项临床研究显示,6例复发性恶性胶质瘤患者体内回输经体外扩增的自体TIL和IL-2,其中获完全缓解(CR)1例、部分缓解(PR)2例、进展(PD)3例。但广泛应用TIL过继免疫疗法需要更加精确细致的研究,包括TIL摄取的抗原特异性、造成TIL体内外研究巨大差异的原因等问题[10]。2.2基

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