转录因子Kaiso在肿瘤分子调控机制中的作用

作者:王梅;周琳 刊名:临床检验杂志 上传者:嵇鹏

【摘要】Kaiso是BTB/POZ蛋白家族的重要成员,也是迄今发现的唯一既能与甲基化的DNA结合又能与特定的DNA序列结合,从而调控基因转录的BTB/POZ家族成员。Kaiso可参与调控多种肿瘤侵袭、增殖相关基因的转录,并能通过核、浆穿梭机制发挥其特有的生物学功能。揭示Kaiso对肿瘤的调控作用,有望使其成为肿瘤治疗的新靶点。

全文阅读

转录因子Kaiso在肿瘤的发生、发展过程中具有既能通过抑制致癌基因的表达来抑制肿瘤的发生,又能通过抑制抑癌基因的表达来促进肿瘤的发生的双重作用。此外,Kaiso还存在核、浆穿梭现象,发挥特异性的生物学功能。本文对Kaiso在肿瘤分子调控中的作用作一综述。1Kaiso的结构与生物学特征Kaiso是BOB/POZ家族的成员[1-2],该家族在结构上含有特异性的保守氨基酸,N末端具有参与蛋白质相互作用的POZ结构域,C末端含有锌指基序,为高度保守的氨基疏水末端(图1)[3]。POZ结构域一般由115~120个氨基酸组成,可以形成-螺旋和-折叠结构。人类半数以上的POZ锌指蛋白的保守氨基酸位于N端,在此区域中60%以上的POZ锌指蛋白完全保守,是目前唯一能够结合2种不同形式序列的锌指蛋白,即序列特异性DNA和甲基化CpG序列。这种结合能力主要依赖于3个锌指结构,尤其是第2、3锌指[2]。因此,Kaiso是通过锌指结构识别DNA序列来调控靶基因的转录,故也被称为锌指蛋白。注:数字表示氨基酸位置。图1Kaiso的结构示意图2Kaiso与肿瘤分子调控2.1Kaiso与食管癌及胃肠癌Kourtidis等[4]研究证实,p120连环蛋白(p120ctn)可与上皮细胞钙黏着蛋白(E-cadherin)高度保守的近膜区结合,形成钙黏着蛋白-连环蛋白复合物,发挥细胞黏附作用。Kelly等[5]于2006年发现,p120ctn可以和核内转录抑制因子Kaiso结合,并可以作为一种信号分子穿梭于细胞核、浆之间,通过影响核转录因子Kaiso来调控基因的表达。有学者用免疫组化法检测p120ctn和Kaiso在食管癌组织中的表达并进行相关性分析,结果显示p120ctn在正常食管黏膜上皮表达于细胞膜,在食管癌组织细胞膜中表达减弱、缺失而在胞浆表达[6]。Kaiso在正常食管黏膜上皮表达阴性,在食管癌组织中阳性表达。两者都与淋巴结转移、癌组织浸润密切相关。Sun等[7]研究指出,磷酸化的p120ctn可以脱离复合体而游离到细胞核或者细胞浆中,阻断Kaiso介导的转录抑制功能从而引起肿瘤的发生。Eloisi等[8]在报道中指出,Kaiso基因在患结肠癌的大鼠和人类肿瘤细胞克隆株中表达上调,敲除Kaiso基因的大鼠表现出迟发的致癌性,推测Kaiso表现出促癌效应。以上结果表明,Kaiso和p120ctn可能通过调节基因的表达,来调控食管癌的发生、发展,但具体的调节机制尚不明确。2.2Kaiso与肺癌戴顺东等[9]用免疫组化技术检测了294例原发性肺癌,其中阳性表达的189例患者Kaiso主要定位于细胞浆,未发现核阳性表达与各项病理因素有关,其胞浆表达强度与肺癌的恶性程度呈正相关。而与肺癌组织中的表达相反,培养的肺癌细胞中Kaiso蛋白质主要定位于细胞核[10]。Liang等对98例非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的p120ctn、Kaiso、溶基质蛋白(matrilysin)表达的情况进行检测,并分析与临床病理特征的关系。结果发现Kaiso蛋白质异位表达率(细胞核阴性而细胞浆阳性)在NSCLC细胞中最高(为63.3%);Kaiso蛋白质异位表达与NSCLC患者年龄、性别、淋巴结转移、TNM分期以及组织学类型无关,而与细胞分化程度呈正相关。研究表明,p120ctn与Kaiso发生直接结合,其中p120ctn蛋白质三亚型通过经典的CRM-1途径携带Kaiso出核,具有解除Kaiso对下游靶基因的转录抑制作用,能够改变Kaiso的亚细胞定位。为了解p120ctn是否也参与了Kaiso的入核过程,

参考文献

引证文献

问答

我要提问