MEKK2在类风湿关节炎患者中的表达及临床意义

作者:杨欢;徐云芝;李呈贞;苏冰;何东仪;朱琦;钮晓音 刊名:《现代免疫学》 上传者:罗永慧

【摘要】研究丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路中有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶2(mitogen-activated protein kinase kinase kinase2,MEKK2)分子在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者中的表达及临床意义。Westernblotting和Real—timePCR分别检测20例RA患者经艾拉莫德治疗前后,外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)中MEKK2蛋白和基因的表达水平变化,并与健康对照者比较其表达情况。结果显示:与健康对照者相比,RA患者PBMC中MEKK2的蛋白及基因水平降低,经艾拉莫德治疗后临床症状明显改善,且MEKK2的表达水平有所升高。该研究提示MEKK2的表达对RA发病过程起到重作用,缓解病情抗风湿药物艾拉莫德有可能影响到MEKK2通路而发挥其临床疗效。

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类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种慢性、进行性自身免疫性疾病,以关节滑膜受累并伴有不同程度的软骨及骨质的侵蚀为特征。其慢性炎症造成的关节功能障碍很大程度上难以恢复,致畸、致残率较高,严重影响患者生活质量[1]。RA涉及病因较多,一般认为由遗传、环境、免疫等因素共同作用诱发。研究发现,在RA患者体内存在Treg与Th17、Th1细胞稳态失衡,与此同时,促炎性因子TNF-、IL-1、IL-17以及抑炎性因子IL-10、IL-4、TGF-在机体内分泌异常促使病情发展[2]。有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)是哺乳动物体内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶,是胞内信号蛋白的一种,可以被许多细胞外信号或刺激所激活,进而分泌促炎性或者抑炎性分子,对RA及其他自身免疫性疾病的发病机制有重要的调控作用[3]。MAPK以三级激酶级联的方式传递,首先MAP3K受有丝分裂原刺激磷酸化而激活,在此基础上转而磷酸化激活MAP2K,最后由MAP2K磷酸化MAPK,使其活化进而转入核内。目前在自身免疫性疾病研究中,对属于MAPK家族中MAPK类别的p38和c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-termi-nalkinase,JNK)蛋白自身的功能及其上下游分子的作用研究较多,而对于MAP3K类别蛋白的功能和上下游的影响因素及作用研究较少。在哺乳动物的基因组中,有19种MAP3K分子,其中MEKK2(由Map3k2基因编码)是MAP3K家族中高度保守的MEK激酶(MEKK),参与调节MAPK活性,MEKK2信号通路在参与免疫应答调控中发挥着重要的作用[4-5]。本研究将探索MAPK信号通路的关键分子MEKK2在RA发病不同程度中的表现,揭示其在RA疾病发病机制中的影响,为该病的诊断以及治疗提供新的线索。1对象和方法1.1研究对象RA患者20例,其中男性6例,女性14例。健康对照者20例,男性10例,女性10例。RA患者为2013年7月至2014年10月上海光华中西医结合医院关节内科门诊或住院病人,病程在2年内,既往未使用过MTX,所有病例均符合美国风湿病学会(ACR)1987年修订的RA分类标准,年龄(23~65)岁,关节功能II-III级,病情处于活动期。健康对照者(healthcontrol,HC)为2015年7月到2015年9月上海光华中西医结合医院检验科体检人员,共20例,其中男性10例,女性10例;年龄(23~65)岁,两组年龄、性别差异均无统计学意义(P>0.05)。全部受试者在加入研究前均签署了知情同意书,本研究获上海光华中西医结合医院伦理委员会批准。1.2试验前后用药方法RA高度活动期患者口服属于病情缓解性抗风湿药(disease-modifyingan-ti-rheumaticdrug,DMARD)的抗类风湿性药物艾拉莫德片,每日2次,每次25mg。RA高度活动期患者在本研究前已经使用非甾体抗炎药,剂量相当于强的松10mg/d的糖皮质激素,允许在试验中继续使用,既往治疗中,如使用过DMARD、生物制剂、免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤等)、雷公藤等影响疗效评价的药物者,停药4周后方能参加试验。研究期间禁用其它缓解病情的抗风湿药及雷公藤等影响疗效判断的药物。1.3临床常规观察指标患者在0周、24周、40周、52周分别到医院进行随访,观察下列临床指标:受试者评估的疼痛VAS评分、晨僵时间、关节肿胀数(swollenjointcount,SJC)、关节压痛数(tend

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