调节性T细胞在肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗中的作用

作者:姜显亭 刊名:生物技术世界 上传者:张文文

【摘要】肿瘤是当前世界上常见的慢性渐进性疾病,生长速度快,转移性高,治愈性低且易复发,给临床治疗造成了极大的困难。当前的治疗手段有手术切术、化疗等方法,但是仍然没有从根本上提高肿瘤的治愈率。肿瘤局部存在着多种类型的免疫抑制性细胞,其中T细胞通过多种机制抑制免疫细胞的功能,使肿瘤免疫得以逃避。包括分泌颗粒酶和穿孔酶杀伤效应细胞、扰乱效应细胞的功能、分泌抑制性细胞因子等手段。对于肿瘤治疗的突破需要我们通过多种途径进行,而调节T细胞成为肿瘤治疗的又一突破口。

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医学论坛 111BIOTECHWORLD 生物技术世界 生物技术世界 抑制性T细胞的概念是在1975年提出来的,研究中发现患者肿瘤局部的T细胞规模不断扩大,证明T细胞在肿瘤的发生和发展过程中具有重要作用。通过动物实验发现,每当T细胞在肿瘤中占据了数量的优势,肿瘤的生长速度就会加快。2005年的生物实验中发现,逆转肿瘤局部的T细胞可以有效的对晚期肿瘤的生长进行抑制。自此, 对于肿瘤的治疗进入了新的阶段。如果调节T细胞在肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗中的作用,就能成功的消除肿瘤或把肿瘤限制在可控范围内。 1 T细胞的种类 T细胞具有多种类型,当前已发现多种T细胞亚群,如CD4+、CD25+、Th3、CD4+Treg等。根据临床观察,目前肿瘤微环境中CD4+、CD25+Treg等类型的T细胞最为多见,在多种癌症中均有发现,如肺癌、卵巢癌、胃癌、淋巴癌、乳腺癌等。肿瘤局部T细胞产生主要通过4中途径。①肿瘤微环境中趋化因子与受体CCR4相结合,把人体组织结构中自然产生的免疫功能细胞趋化到肿瘤局部形成T细胞;②肿瘤局部的树突状细胞自发诱生T细胞,并能扩增来源于胸腺的T细胞;③肿瘤微环境中的多种抑制分子对属突状细胞的功能进行抑制,并将CD4+、CD25+Treg转化为CD4+、CD25+TregFoxp3, 使其成为具有抑制功能的分子;④在肿瘤微环境下,VEFGF、TGF-1、IL-10等具有调节树突状细胞分化的功能,而树突状细胞能够诱导T细胞的产生[1]。 2 T细胞免疫抑制原理 T细胞对免疫效应的抑制功能是通过多种途径实现的,总体来说主要包括4个方面。首先是分泌TGF-1、IL-10等天然具有免疫抑制性性能的细胞因子,在免疫细胞抑制性因子依赖的基础机制上抑制效应细胞产生作用;其次,利用颗粒酶和穿孔素对效应细胞的杀伤作用实现免疫功能的抑制作用。颗粒酶和穿孔素是对CTL、NK等细胞产生杀伤作用的分子。人体中天然的T细胞不主动分泌颗粒酶, 但肿瘤T细胞却具有高表达颗粒酶的特性。试验观察发现,有颗粒酶缺陷的实验体能有效的清除机体肿瘤细胞,过继回输颗粒酶的实验体或具有穿孔缺陷的实验体的T细胞无此作用。可证实颗粒酶和穿孔素是抑制人体免疫功能的主要因素;再次,干扰细胞代谢功,减弱响效应细胞的能力。T细胞的生长和与效应T细胞的生长需要保持高水平的IL-2,IL-2的大量消耗导致微环境内IL-2短缺,造成效应细胞因生长受限而消失。CD39和CD73组成性的表达Foxp3+Treg、CD4+、CD25+T细胞,能够将胞外ATP和ADP水解成AMP,产生腺苷。肿瘤微环境内,生产的腺苷与效应细胞表面受体A2A结合,对免 疫细胞产生增殖效应和抑制作用。此外,通过缝隙连接,T细胞能够将大量的cAMP转移到免疫细胞中,产生干扰效应,效应T细胞代谢紊乱,最后消亡;最后,肿瘤T细胞通过树突状细胞影响效应细胞[2]。 3 调节T 细胞在肿瘤免疫治疗 T细胞在肌体免疫功能和肿瘤中的重要作用为肿瘤治疗提供了新的途径。T细胞在机体内具有较强的免疫抑制作用,限制了人体免疫功能的发挥,通过消一种肿瘤中的T细胞,可以增强患者的免疫功能和对肿瘤的抗击能力。早期传统治疗中,消除患者体内的肿瘤T细胞是主流思维,但是临床发现,患者体内的肿瘤T细胞水平会很快恢复,所以,抑制T细胞的数量和功能成为治疗肿瘤的主要方向。对于肿瘤T细胞的控制手段主要有2种。一种是特异性清除和非特异性清除。CD25抗体可以消除集体内T细胞,控制肿瘤的生长,加强人体免疫能力。IL-2和白喉毒素融合蛋白是这一途径的主要用药。这一融合蛋白能够内化进IL

参考文献

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