胰高血糖素样肽-1的神经内分泌效应研究进展  

作者:计小静;郝济伟;张庆红;姚咏明 刊名:《生理科学进展》 上传者:吴德英

【摘要】胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是肠黏膜L细胞分泌的肠促胰素,可血糖依赖性地促进胰岛素分泌,从而减少低血糖的发生。作为一种脑肠肽,GLP-1的神经内分泌作用越来越受到关注。外周或中枢给予GLP-1可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)、交感和副交感神经系统,进而广泛参与神经内分泌调节,包括应激反应、物质和能量代谢,甚至神经、心理等脑的高级功能。本文拟阐述GLP-1的神经内分泌效应和作用机制,旨在为临床肠促胰素类药物的应用提供理论指导。

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一、胰高血糖素样肽-1概述胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是肠黏膜L细胞分泌的一种肠促胰素,可以血糖依赖性方式作用于胰岛细胞,促进胰岛素的生物合成和分泌(Holst等.2007),因而减少低血糖的发生;此外还可以改善糖尿病患者肥胖程度并减轻体重,因此和其他糖尿病治疗药物相比具有显著优势。天然GLP-1在体内极易被二肽基肽酶(dipeptidylpeptidaseIV,DPP-IV)广泛快速降解,故临床上使用DPP-4抑制剂或抵抗DPP-4的GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病[1]。除了外周作用于胰腺外,GLP-1还具有强烈的神经内分泌功能,参与应激反应、物质和能量代谢、心血管保护,甚至神经、心理等脑的高级功能的调控。随着GLP-1类降血糖药物在临床的广泛应用,GLP-1产生的长期神经内分泌效应对疾病的转归究竟有无影响?目前尚不明确。因此,很有必要从GLP-1及其受体的表达和分布、神经内分泌效应和作用机制进行阐述,为临床肠促胰素类药物的临床应用提供一定的理论指导和借鉴作用。二、GLP-1及其受体在神经内分泌系统的分布GLP-1由胰高血糖素原基因(preproglucagon,PPG)编码,在不同组织表达不同的产物。在胰岛细胞中,其主要表达产物是胰高血糖素,而在肠黏膜L细胞和中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)PPG经特异性翻译后产生GLP-1(Holst等.2007)。大鼠研究表明静脉注射哌仑西平(选择性M1受体阻断剂)能减少GLP-1分泌,而静脉注射加拉碘铵(选择性M2受体阻断剂)不能改变GLP-1分泌水平,表明主要是M1受体参与餐后GLP-1分泌的调节[2]。而在中枢神经系统,编码GLP-1的PPG细胞主要位于孤束核的尾(内脏)部、延髓腹外侧区和大鼠脑嗅球的小球层[3](Vrang等.2007)。Kappe等实验发现小胶质细胞亦存在PGG基因,且进一步发现脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)激活的胶质细胞PPG的表达降低[4]。GLP-1受体(GLP-1receptor,GLP-1R)广泛分布于神经内分泌系统,并主要在神经细胞中表达[5]。GLP-1R启动子和mRNA在下丘脑神经核团,如视上核、室旁核(PVN)、弓状核(Arc)和视前区,以及后脑,如运动背核、最后区、孤束核(NTS)、外侧网状核和中缝核中高度表达[6,7]。这些核团都是调节应激反应和能量代谢的中枢。此外,在脑认知和情绪中枢,如嗅球、前额叶的基底部、伏核、中隔核、杏仁核和海马后部也有GLP-1RmRNA的相应表达。近期发现GLP-1R在胶质细胞中亦存在表达,原位免疫杂交检测发现大脑贯通伤后星形胶质细胞中的GLP-1R表达增多。脑内GLP-1表达丰富的区域,同时也是调节内分泌代谢、应激行为以及心血管效应的关键中枢。值得注意的是,GLP-1R在其他内分泌器官,如胰腺、小肠的腺体细胞和肾上腺也有广泛的表达[8]。这样,GLP-1和其受体在神经内分泌系统构成紧密联系的网络,精密地调节神经内分泌功能。三、GLP-1的神经内分泌作用GLP-1通过外周和中枢两种方式广泛参与神经内分泌调节,涉及能量和物质代谢、应激反应、心血管调节,甚至神经心理等脑的高级功能。(一)外周GLP-1的神经内分泌作用众所周知,外周经腹腔、皮下或肝门静脉注射GLP-1,能促进胰岛素分泌、降低血糖、抑制进食和抑制胃排空[9,10]。最近还有报道,GLP-1具有减轻小鼠体重并影响能量代谢的功能(Talsania等.2005,Osak

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