以益生菌为载体的基因工程疫苗研究进展

作者:汪川;张朝武 刊名:卫生研究 上传者:余正辉

【摘要】益生菌是被人体摄入后能产生除细菌本身具有的营养以外的益生作用的一种活菌。益生菌具有多种健康功效,且具有公认的安全性,随着益生菌蛋白表达技术的成熟,以益生菌为蛋白或抗原、抗体释放载体的研究成为了新的亮点。本文以乳酸杆菌为益生菌代表,对以益生菌为载体的基因工程疫苗的作用原理、相关技术及研究近况作一综述。

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益生菌的概念(Probiotic)由专业委员会统一定义为“被人体摄入后能产生除细菌本身具有的营养以外的益生作用的一种活菌”[1]。该定义强调了活菌的概念,认为益生菌应是活菌而非其灭活形式。随着研究的逐渐深入,对益生菌的概念也逐渐发生了变化。益生菌具有多种健康功效,且具有公认的安全性,如将其作为抗原或蛋白的释放载体,可将益生菌的健康功效和免疫作用集合于一体,即具有所谓的双功能性。随着益生菌蛋白表达技术特别是食品级表达系统和分泌表达系统的成熟,双功能的益生菌活菌疫苗从理论变成了现实。虽然用于益生制品的菌株很多,但目前,仍以乳酸杆菌(Lactbacillus)活菌疫苗研究最深入,本文即以乳酸杆菌为益生菌代表,对益生菌疫苗的研究近况作如下综述。1乳酸杆菌和疫苗减毒活疫苗是一种传统的活菌疫苗形式,最近,也有研究者利用减毒活疫苗表达其他的抗原使其再带上另外的免疫原性,如表达幽门螺杆菌HP蛋白的减毒伤寒沙门菌疫苗[2]。但这种活菌疫苗具有一定的不安全性,因为其本身对人体来说是一种致病菌,特别对免疫力低下的个体可能带来较大的毒副作用。另外,外源蛋白的表达可能会改变这些疫苗载体的结构,从而降低其原来的免疫原性。乳酸菌在食品发酵工业中的应用可追溯到1000年前,如生产奶酪、发酵酸奶,制作泡菜等,都离不开乳酸菌。长期的食用史表明,乳酸菌对人体安全无毒,并具有非常多的健康功效,故非常适合用于构建安全的疫苗。利用安全的乳酸菌已构建了一些疫苗,如以乳酸乳球菌为载体构建的布鲁氏菌疫苗[3]、幽门螺杆菌疫苗[4],以Streptococcusgordonii为载体构建的HIV疫苗[5]和风疹病毒疫苗[6],及以乳杆菌为载体构建的炭疽疫苗[7]、轮状病毒疫苗[8]和破伤风疫苗[9,10]等。与乳酸乳球菌疫苗和链球菌疫苗相比,乳酸杆菌疫苗具有一些特殊的优势。乳酸杆菌抗胆盐和胃酸能力更强,能更好地在消化道存活,因此非常适用于作为口服活菌疫苗的载体。但是研究发现,乳酸乳球菌疫苗和链球菌疫苗能更好地激活机体的免疫反应,其原因可能与乳酸杆菌疫苗的抗原表达量较低有关。2乳酸杆菌和免疫应答乳酸杆菌具有非常多的健康功效,包括调节肠菌失调,预防感染性肠道疾病,免疫调节作用,对抗结肠肿瘤等。尤其是其对机体免疫功能的调节作用使乳酸杆菌在疫苗载体的应用中具有更多的优势。研究发现,乳酸杆菌对机体免疫功能的调节作用表现为两个截然相反的作用,一方面乳酸杆菌可增强机体免疫应答,另一方面,乳酸杆菌又可以抑制机体的免疫应答,例如乳酸杆菌对自身免疫性疾病和过敏症的功效即表现出其对免疫反应的抑制作用。在注射流感病毒凝集素亚单位疫苗后再反复多次食入乳酸杆菌活菌,结果可使血清中相应抗体量增加3~5倍。在注射流感疫苗前每日摄入乳酸杆菌活菌可增强免疫应答并延长疫苗的保护期。对出生不久的婴儿喂服双歧杆菌和乳酸杆菌可加速IgG、IgA、IgM生成细胞的成熟[11]。对患轮状病毒感染性腹泻的婴儿喂服乳酸杆菌GG,可缩短病程,降低腹泻严重程度,其原因也与乳酸杆菌引起的非特异性的IgG、IgA、IgM水平增高有关[12]。这些研究结果证实了乳酸杆菌对机体免疫应答具有的增强作用。总的来说,乳酸杆菌通过口服的途径对机体产生的免疫作用属于类似于免疫佐剂的作用,不仅针对体液免疫还包括细胞免疫[13]。CROSS等研究发现给老鼠灌胃L.rhamnosusHNOO1可增加T1细胞和T2细胞的生成量[14]。MAASSEN等对8株乳酸杆菌株的对Chikungunya病毒感染小鼠的细胞免疫佐剂作用进行了研究,结果表明乳酸杆菌能够引起TNF-,IL2细胞

参考文献

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