当前肿瘤基因治疗中存在的主要问题及其解决途径

作者:洪琦;夏胜;梅兴国 刊名:生物工程进展 上传者:蓝建承

【摘要】本文概述了当前肿瘤基因治疗研究中存在的一些主要问题 ,如绝大多数治疗方案中目的基因只有一个 ,肿瘤基因治疗缺乏靶向性 ,基因转移载体的效率、安全性及容量等问题。讨论了解决这些问题的主要途径 ,即肿瘤多基因联合治疗、直接体内途径基因治疗与靶向基因治疗、基因转移载体的改造。

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目前肿瘤基因治疗已成为基因治疗和肿瘤治疗领域内研究的热点,国际上已批准用于临床的基因治疗方案中,60%以上针对癌症。肿瘤基因治疗的方法主要有:肿瘤抑制基因疗法肿瘤免疫基因疗法“自杀”基因疗法耐药基因疗法其它基因疗法。尽管肿瘤基因治疗在基础研究上取得很多成绩,但用于临床研究却大多效果很不理想,癌症患者基因治疗效果有限,造成这种现象的原因是多方面的,其中一个重要原因是当前肿瘤基因治疗在治疗策略和手段的研究中存在一些问题和缺陷。从现有研究报告看,这些问题主要有:绝大多数治疗方案中目的基因只有一个肿瘤基因治疗缺乏靶向性基因转移载体的效率、安全性及容量等问题。下面分别就这三个问题及其相应的解决途径加以论述:1绝大多数方案中目的基因单一问题及其解决途径现已报道的绝大多数肿瘤临床基因治疗方案中,用于抗肿瘤的目的基因只有一个,而单基因治疗肿瘤临床效果不理想,局限性很大,相比之下,多基因联合治疗具有更大的合理性与优越性,将是肿瘤基因治疗发展的必然方向。主要原因是肿瘤细胞癌变扩散后,性质发生复杂变化,人体免疫等生理机制又有了缺损,而一种抗肿瘤基因作用不够强大、单一有限,往往无法抑制住肿瘤细胞增殖,难以取得治疗效果。而使用两种或多种基因联合治疗肿瘤,则可充分发挥抗肿瘤基因间相互协同作用,显著增强抗肿瘤效果。目前已有一些关于多基因联合协同治疗肿瘤的报道,但绝大多数为动物模型实验研究,真正用于临床治疗研究的很少。基因间的组合主要有以下几类:1细胞因子基因间的组合。选择相互间有协同免疫调节作用和抗肿瘤作用的细胞因子进行联合基因治疗。如有报道将-2与-基因共转染肿瘤细胞比两种基因单独作用时对黑色素瘤及肝癌细胞有更强的抑制作用,将-2与-、-2与-4、-与-4[1]等基因联合进行抑制肿瘤细胞的研究亦取得类似效果。2基因与肿瘤抑制基因或细胞因子基因联合治疗。有些肿瘤因不表达抗原而不被免疫系统识别,有报道在导入21基因同时也导入类基因,这类协同治疗可大大提高对肿瘤细胞的抑制作用。同时转染-基因和类抗原基因也有类似效果。3自杀基因与细胞因子基因联合治疗。自杀基因抑制肿瘤生长的同时通过细胞因子提高对肿瘤的免疫力。有报道将-基因分别与-2、-4、-基因联合转染肿瘤,加强了对肿瘤的抑制作用,而-基因与细胞因子基因-2、-三者联合转染效果则更好[2]。此外基因分别与-2、-6、-基因联合转染肿瘤也有较好效果[3]。4抑癌基因与其它基因联合或两种抑癌基因间组合。美国用53基因与反意-以腺病毒为载体导入肿瘤治疗非小细胞肺癌患者取得较好的临床效果。两种抑癌基因联合治疗肿瘤已开始有动物模型试验研究[4]。肿瘤多基因转导途径有两类,一类是非病毒途径转导,另一类是病毒载体转导。病毒载体转导可通过几种方式进行,其一是用不同载体分别将不同目的基因转移至同一靶细胞,通过筛选标记基因建立多基因表达的靶细胞。其二是将不同目的基因修饰的靶细胞混合,如将多种单个细胞因子基因修饰的肿瘤细胞或成纤维细胞混合。其三是构建一个携带多个目的基因的转移载体。第一种方法过程复杂且不同目的基因表达效率难以平衡,采用较少。多基因联合治疗肿瘤进入临床应用前有一些问题需要解决,如多个目的基因的表达调控问题、携带多个目的基因的表达载体构建问题、寻找目的基因的最佳协同组合问题等。2肿瘤基因治疗缺乏靶向性问题及其解决途径肿瘤基因治疗临床试验效果不理想,最关键的问题是缺乏具有导向性的高效载体系统。目前常用基因转移载体缺乏选择性,肿瘤细胞和正常细胞均可被感染,且治疗肿瘤的目的基因有的有杀伤性或毒副作用,正常组织细胞被感染会遭受损伤。因此提高基因转移

参考文献

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