糖尿病并发症动物模型的构建  

作者:朱超;宋新峰;曾强成;王磊;赵志鹏;刘旭 刊名:《德州学院学报》 上传者:李新悦

【摘要】糖尿病并发症的危害远远超过糖尿病本身.基于动物模型的基础医学研究有助于了解疾病的发生发展规律.因此,合理构建动物模型在研究疾病的诊断、预防和治疗过程中非常关键.我们对常见的糖尿病并发症动物模型,包括:糖尿病肾病、糖尿病性心脏病、糖尿病足、糖尿病视网膜病、糖尿病神经病变、糖尿病性功能障碍等的构建方法与特点进行了综述,旨在为糖尿病并发症的病因、病机及药物治疗等研究中所需的动物模型的构建提供参考.

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1引言随着糖尿病(DiabeticMellitus,DM)病情的发展,病体的组织、器官会发生血管病变,常见于心脏、脑、肾、视网膜、足、神经等,形成相应的慢性并发症.微血管和大血管病变是糖尿病最常见的慢性并发症[1].大量流行病学调查证实,糖尿病并发症的出现与其病程呈显著正相关[2].糖尿病并发症的致残率和致死率也远远高于糖尿病本身.因此,对并发症进行深入研究,寻找早期诊断方法和预防、治疗手段,对于减轻患者的病痛、降低社会的负担有非常重要的意义.糖尿病并发症动物模型是研究该类疾病诊断、预防和治疗的重要基础条件,为深入研究疾病的发病机制、病理过程、寻找有效的治疗途径提供实验载体.建模时,糖尿病并发症模型动物的多个组织器官可能会同时出现病变,但从基础研究的角度,该动物应在拟建并发症模型的病理变化上存在优势或研究者只关注拟建并发症的病变症状是否与临床症状接近.因此,模型只要符合拟建并发症的关键评价指标即可被认为构建成功.本文主要对常用的2型糖尿病相关并发症的模型构建方法及特点进行综述,旨在为研究糖尿病相关并发症的病因、病机及治疗等所需动物模型的构建提供参考.2糖尿病相关并发症动物模型2.1糖尿病肾病模型常用的糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)动物模型是通过注射药物构建DM诱导性模型或通过基因工程技术培养自发性DM模型,而后发展为DN模型.1)药物诱导的DN模型.常用的模型诱导药物包括:链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)和四氧嘧啶(Alloxan,ALX)等[3-7].STZ作为诱导药物是基于其对胰岛细胞的毒性,但STZ对组织的毒性较低,因此STZ诱导方法具有损伤轻、死亡率低的优点,且具有较高的成模率.其缺点就是造模周期相对较长[3].在喂食高糖、高脂饲料的基础上,一次性注射STZ,注射剂量25~40mg/kg动物体重,3d后模型动物血糖升高,出现DM症状,3周后出现明显的DN症状[4-6].此类模型制作简单,成本较低,但因为由外源性因素导致疾病发生,成模个体的疾病程度不易控制,且诱导药物的肾脏毒性可能对模型构建有一定影响,造成模型个体差异较大.采用静脉注射ALX和高脂饲料喂养相结合的方式,12周即可制得病态稳定、成模率高的新西兰兔DN模型[7].2)基因工程DN模型.ob/ob小鼠、KK-Ay小鼠、db/db小鼠、OLETF大鼠等基因工程技术动物都具有典型的DM病征,培养过程中能够自发产生DN症状,常用作糖尿病并发症的基础动物模型[8].KK-Ay小鼠是一种先天性葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗的基因工程动物,12周后表现出DN症状,20周时,模型动物的肾脏病理损伤形成.由于28周后该模型鼠会出现肾积水、酮症等症状,可能导致死亡,不适于作为肾衰竭研究的动物模型.OLETF大鼠能够自发产生多尿、多饮和轻微肥胖症状,23周后会出现轻度的肾脏损伤,30周时尿蛋白水平显著增高,随后产生明显的肾脏病变,且与人类DN的发展过程相似[9,10].ob/ob小鼠、db/db小鼠能够产生严重的肥胖、多食、多尿症状,12~14周时可出现肾脏损伤[15],症状较OLETF大鼠提前.以上模型动物病症较接近于人类II型糖尿病病症,在糖尿病相关研究中应用较多,对研究糖尿病肾病具有积极作用.但由于基因工程模型动物造价昂贵,其实验研究中得到广泛应用存在一定的局限性.2.2糖尿病性心脏病动物模型1)糖尿病冠心病模型.大鼠的动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS),与AS的临床病征相似,有类似的斑块形态和破裂位置,且模型个体间差异较小[12].

参考文献

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