肿瘤微环境与炎症反应及溶瘤病毒治疗的关系

作者:施桂兰;张叔人;刘滨磊 刊名:中国肿瘤生物治疗杂志 上传者:甘娟

【摘要】炎症反应在清除病原体、创伤愈合和抗肿瘤免疫中发挥重要作用,被肿瘤细胞劫持的炎性细胞和细胞因子也是肿瘤微环境重要的参与者;许多肿瘤起源于感染和慢性炎症,肿瘤微环境中炎症细胞和炎症介质的蓄积具有促进恶性细胞增殖和存活、促进血管生成和肿瘤转移,以及逆转获得性免疫反应的作用,也改变了肿瘤细胞对激素和化疗药物的敏感性。炎症反应在肿瘤的发生和消除中发挥的作用比较复杂。溶瘤病毒治疗肿瘤,是充分利用溶瘤病毒选择性感染和杀伤肿瘤细胞的特性。在肿瘤微环境中,溶瘤病毒所诱导的针对肿瘤细胞和病毒的天然免疫反应具有双重效应:既能引起肿瘤细胞的损伤,促进溶瘤病毒抗肿瘤的疗效,也能识别、清除隐藏于肿瘤组织内部的溶瘤病毒,降低溶瘤病毒的效应。

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炎症反应是天然免疫抵抗病原体入侵的第一道防线。天然免疫系统的树突状细胞(dentriticcells,DCs)、自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞、巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细胞等可迅速被炎性信号激活,迁移至炎症部位,杀伤病原体,参与组织的重塑和修复,并分泌细胞因子活化适应性免疫应答,进一步清除病原体。肿瘤为“不能愈合的损伤”[1],说明天然免疫以及炎症反应在肿瘤发生、发展中起重要作用。肿瘤细胞生存的周围环境称为肿瘤微环境,炎症细胞、基质细胞和肿瘤细胞参与肿瘤微环境的组成。溶瘤病毒(oncolyticvirus,OV)是在肿瘤细胞内限制性地增殖、对肿瘤细胞有细胞毒性的减毒病毒株,作为病原体同样会引起机体的免疫应答,包括炎症反应。那么,肿瘤微环境、炎性细胞以及溶瘤病毒治疗所引起的炎症反应之间的关系如何呢?本文对肿瘤、肿瘤微环境中的炎症反应和溶瘤病毒治疗之间的关系进行简要的综述。1炎症反应与肿瘤活化的天然免疫能够促进宿主对恶性细胞的清除已不是新的概念,早在19世纪,Coley博士即利用细菌感染肿瘤以激发机体免疫系统对肿瘤攻击的理念来治疗肿瘤,并发展出Coley疫苗(由死亡的脓性链球菌和黏质沙雷菌的液体构成)[2]。不过,动态监测天然免疫细胞抗肿瘤的研究较少,一般认为天然免疫不产生免疫记忆,其主要作用是激活适应性免疫应答。然而,临床和实验研究[3-6]发现,炎症反应一方面能导致肿瘤细胞的凋亡,另一方面也促进细胞恶性转变。结肠癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌等多种癌症中会联合出现慢性炎症[3,7]。而慢性感染特别是慢性病毒感染与肿瘤的发生密切相关,其中一个重要原因是NF-B的活化。NF-B是许多炎症级联反应的“总开关”,因慢性炎症而活化的NF-B能提高细胞的存活,促进其恶性转化[8]。例如15%的慢性炎症最终转化为癌症[9];溃疡性结肠炎患者发生结肠癌的概率是正常人的10倍[10-11];肝脏的慢性炎症,如慢性肝炎和肝硬化患者罹患肝癌的风险大大增加[12];宫颈癌与HPV感染有关;EB病毒具有致瘤性,与多种肿瘤如Hodgkin和Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等密切相关[13];非类固醇抗炎药物,能够降低乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌的发生率以及延缓患者肿瘤的进展[14-16]。就此产生一个的问题:促进肿瘤进展的炎症和抑制肿瘤生长的炎症有何不同?2肿瘤微环境与炎症恶性肿瘤作为复杂的“器官样组织”,由肿瘤细胞、非肿瘤细胞以及肿瘤基质组成。非肿瘤细胞包括成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞、脂肪细胞、胶质细胞、平滑肌细胞和血管细胞等[17]。肿瘤基质由基底膜、细胞外基质以及多种细胞因子构成[18]。这些非肿瘤细胞和肿瘤基质形成所谓的肿瘤微环境:一个肿瘤细胞为自身的生长和繁殖而营造的复杂的生存环境。肿瘤细胞与非肿瘤细胞以及肿瘤基质之间的相互对话在肿瘤的恶变以及生长中起重要作用,肿瘤细胞经常通过改变微环境来促进自身的进展。例如肿瘤细胞可以通过两种不同的方式引发炎症反应:(1)肿瘤的生长和浸润伴随着细胞的凋亡或坏死,坏死的肿瘤细胞释放大量的炎症介质;(2)肿瘤细胞产生大量的生长因子和蛋白水解酶、细胞因子和趋化因子,活化肥大细胞、巨噬细胞、成纤维细胞,招募单核细胞和淋巴细胞,诱导血管生成和炎症反应[19]。炎症反应活化的肿瘤基质细胞,在其周围产生大量的胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfac-tor-1,IGF-1)、肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)、组织蛋白酶、IL-8、IL-6等诱导组织重塑和血管生

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