树突状细胞肿瘤疫苗:全球临床试验巡礼

作者:陈虎;唐晓义;张斌 刊名:中国肿瘤生物治疗杂志 上传者:成翠轻

【摘要】自2011年度的诺贝尔生理学或医学奖获得者Ralph M.Steinman发现树突状细胞(dendritic cell,DC)及其在获得性免疫应答中的关键作用以来,全球范围的DC肿瘤疫苗研究持续进行了数十年,一系列临床试验正在进行或已经完成,目前已经有3种DC肿瘤疫苗获得了上市批准:Sipuleucel-T、CreaVax RCC和Hybricell,但基于DC的免疫治疗方法尚未成为肿瘤治疗的一种标准方法。为了让国内同行深入了解全球范围内开展DC肿瘤疫苗临床试验的现状,本文基于国际医学期刊编辑委员会认可的临床试验注册网站和PubMed网站数据库对全球DC肿瘤疫苗临床试验概况(地区和国家分布、涉及的肿瘤类型、开展年份和试验分期)作了介绍,重点对43项已经有论文发表的临床试验情况(受试者选择、DC培养方法、疫苗接种方案、疗效评估方法和试验结果)进行了总结,着重分析了当前DC肿瘤疫苗临床研究的发展趋势和存在问题,提出了加强DC肿瘤疫苗临床试验工作的若干建议:健全我国DC肿瘤疫苗临床试验相关的监管政策;密切关注国际"体内DC靶向"策略的新动向;抓紧建立DC培养方法、疫苗接种方案和疗效评估的标准;加强对DC肿瘤疫苗的质量监控;重视DC肿瘤疫苗的基础研究和临床试验注册;提高临床试验方案的质量;慎重选择受试患者和疗效评估时间点;治疗时应同步开展免疫监测等。抛砖引玉,以期引起国内同行的重视和讨论,并尽可能在将来的工作中加以研究和得到解决。

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树突状细胞(dendriticcell,DC)为一种骨髓来源的抗原提呈细胞(antigen-presentingcell,APC),它在免疫反应的诱导和调控中发挥重要作用,为T和B细胞免疫反应的关键调控者。在肿瘤疫苗的研究中,DC常作为一种天然佐剂来诱导肿瘤抗原特异性效应和记忆性细胞[1-2]。自从1996年美国斯坦福大学医学中心Hsu等[3]在NatureMedicine上报道了全球首项DC肿瘤疫苗临床试验以来,基于DC的肿瘤免疫治疗方法一直处于研究中,一系列临床试验正在进行中或已经完成。然而,这种治疗方法一直未能成为治疗肿瘤的一种标准方法。2010年4月美国FDA批准了第一个自体细胞免疫治疗药物Sipuleucel-T[4],才出现了治疗性肿瘤疫苗和前列腺癌治疗方法的重大突破[5-6]。目前,国内有相当多的同行正在临床上应用基于DC的免疫治疗方法,但其中存在着种种问题(如无标准化的DC培养方法、疫苗接种方案以及疗效评估方法等),然而这些问题并没有得到应有的重视和改进,导致多数临床医生对DC疗法的“质疑”。为了加深我国肿瘤防治人员对目前全球开展的DC肿瘤疫苗临床试验现状的认识,使国内致力于研发DC肿瘤疫苗的同行重视并改进DC肿瘤疫苗临床试验中存在的问题,笔者将就以下几个方面作一探讨。1全球DC肿瘤疫苗临床试验的概况在国际医学期刊编辑委员会认可的临床试验注册网站(美国:www.clinicaltrial.gov;英国:www.con-trolledtrials.com;日本:www.umin.ac.jp/ctr;中国:www.chictr.org/cn/;澳大利亚:www.anzctr.org.au和世界卫生组织:www.who.int/ictrp/en/)中的检索结果表明,目前全球有关DC的临床试验共424项(截止2011年7月16日),其中主要涉及DC疫苗(包括肿瘤疫苗和抗艾滋病病毒、乙肝病毒或流感病毒的疫苗等)、自身免疫疾病(包括1型糖尿病、哮喘、红斑狼疮、银屑病、风湿性关节炎、花粉过敏症、动脉硬化症以及原发性胆汁淤积性肝硬化等)和移植(包括移植物抗宿主病、肝移植以及肾移植等),有关DC肿瘤疫苗的临床试验为274项。1.1开展临床试验的地区和国家全球274项DC肿瘤疫苗临床试验主要分布于北美、东亚、欧洲和太平洋地区(图1),其中美国165项、日本34项、荷兰14项、澳大利亚9项、加拿大7项、丹麦7项、中国6项(含台湾3项)、德国5项、比利时5项、法国4项、挪威4项、以色列4项、西班牙3项、韩国3项、波兰2项、阿根廷1项、巴西1项、奥地利1项、伊朗1项、新加坡1项和新西兰1项,有4项多中心DC肿瘤疫苗临床试验同时在美国和加拿大开展。图1全球DC肿瘤疫苗临床试验的地区分布由上分析可以看出,欧美开展的DC肿瘤疫苗临床试验占全球总数的76.6%,而中国大陆地区开展的仅占总数的1%(仅3项:ChiCTR-TRC-00000146、NCT00862303和NCT01235845)。这主要是由于我国相关专业人士的临床试验注册意识淡薄,也与国内的管理制度有关联。在国内倾向于按照第三类医疗技术对DC肿瘤疫苗进行管理,而在欧美则是按照药品进行管理。1.2临床试验涉及的肿瘤类型274项DC肿瘤疫苗临床试验涉及两大类别肿瘤:非实体瘤和实体瘤。在非实体瘤(10项以上)中,主要包括白血病和骨髓瘤;在实体瘤(10项以上)中,主要包括黑素瘤、前列腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌、脑癌、肝细胞癌、胰腺癌、卵巢癌和头颈部鳞癌(图2)。其中有关黑素瘤的DC肿瘤疫苗临床试验占

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