胰高血糖素样肽-1改善胰岛功能的研究进展

作者:郑少茹;张洁;王战建 刊名:疑难病杂志 上传者:丁雪冰

【摘要】胰高血糖素样肽-1(GLP-1)通过保护胰岛生存环境,对抗细胞因子对细胞的损伤,改善细胞对葡萄糖敏感性,刺激胰岛素释放,抑制胰高血糖素分泌,为糖尿病治疗提供新的研究方向。文章对GLP-1的生物学活性及其在改善胰岛功能方面的机制及近年研究进展进行综述。

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生活方式改变及老龄化进程加速使糖尿病成为继 心脑血管疾病、肿瘤后的·个重要的慢性非传染性疾病。预计到2030年全球糖尿病患者将达3.66亿,其中90%为2型糖尿病+;研究发现口服葡萄糖与静 脉滴注同等剂量葡萄糖相比其血清胰岛素水平较后者 增高2?3倍,产生这一现象的原因即“肠促胰素”的 作用。其中葡萄糖依赖性促胰岛素分泌样肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是0前认为最重要的肠促 胰素,随着近年来对其作用机制的深人研究,临床上在 降低血糖、减轻体质量及改善胰岛功能等方面取得良 好疗效,现综述如下。 1 GLP-1的发现、分泌和降解 1973年,科学家首次发现GIP具有抑制胃酸分泌 的作用,后又发现其促进胰岛素分泌性质[2。随后 0汕〇^11等[3]发现GLP-1具有比GIP更强的促胰岛素分泌作用。GLP-1主要由位于回肠及结肠内的大量 分布的L细胞分泌。由153个氨基酸组成的胰高血糖 素原在不同组织经前激素转化酶PC1/3、PC2生成不 同生物学活性的多肽,在胰岛《细胞内经PC2作用下可生成胰高血糖素,在肠黏膜K细胞中经PC1/3剪切形成GIP,在L细胞中可生成GLP-l、GI.P-2、胰高血糖 素、胃泌酸调节素等。GUM在体内以多种形式存在,主要有GLP-1(1-37)多肽、GLP-I(1-36)酰胺、GL1M(7-37)多肽和GLP-1(7-36)酰胺等4种,其中前2种 目前被认为无生物学活性,后2种被认为具有高度生物学活性,尤以GLP-1(7-36)酰胺活性最强,占其总效应80%;41。 基础状态下GLP-1分泌率极低,可能与遗传倾向有关,同时受运动、炎性反应、昼夜节律等因素影响[5;。当食物流经肠道后会引起GLP-1迅速而有效的释放,并通过作用位于胰岛p细胞的特定受体发挥其促胰岛素分泌活性。食物中的葡萄糖、脂类、果糖和某些蛋白质都可刺激GLP-1的分泌,其中以葡萄糖和三酰甘油最为有效[6]。大量研究表明,进餐后GLP-1可出现“双相分泌高峰”,早相升高可能由于某种潜在的间接机制所致(如“上端肠道信号”,即当GLP-1有效刺激物经过十二指肠及上段空肠时可刺激肠内自主神经系统、内分泌递质的兴奋和释放),一些神经递质如乙酰胆碱、某些肠促胰素释放肽亦会引起GLP-1的释放,这暗示着肠内自主神经系统也参与着“上端肠道信号”,其后的高峰可能与肠内容物运达回肠末端引起的直接刺激有关〃,在大鼠研究中发现肠道和 胰岛Ct细胞分泌的GLP-1与内毒素、IL-1、IL>6浓度有 关,随后通过对存在严重疾病患者的血浆GLP-1浓度 研究发现其水平与炎性因子的水平相关,因此推测免 疫系统的激活与内分泌系统可能存在密切关系,但其 机制尚不明确[5]。MENTIS等[8]通过血糖控制较差的 糖尿病患者研究发现,给予外源性药理剂量的GLP-1后,随着血糖的下降,胰岛素分泌也随之下降,直至血 糖降至正常水平,其刺激胰岛素分泌作用也随之消失,并发现当血糖高于4.3 rnmol/L时,才会发挥促胰岛素 分泌作用,进一步证明GLP-1降葡萄糖的依赖性质。 在体内GLP-1可被蛋白水解酶二肽基肽酶4 (DPP4)迅速水解,DPP4以可溶性形式存在于血浆,通过特殊免疫染色发现DPP4位于毛细血管内皮细 胞表面,因此一旦GLP-1分泌后进入毛细血管后就会 被迅速降解,到达肝脏的新释放的肠促胰素仅有 25%,而这25%中又有近50%的GLP-1会被肝脏中的 DPP4降解,使进入胰腺的有活性的激素不到 12%[4]。基于这一特点,临床上广泛应用DPP4抑制剂治疗糖尿病,其不

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