细胞周期G2/M期调控与神经变性疾病

作者:侯一玮;王洪财;葛汝丽; 刊名:国际神经病学神经外科学杂志 上传者:吴育英

【摘要】神经变性疾病是一种进行性神经功能缺失及严重影响生活质量的神经系统疾病,主要病理特征为神经元变性丢失,病因未明。近来神经元的细胞周期异常调控机制引起广泛重视,尤其细胞周期停滞在G2/M期走向凋亡,该机制有助于对神经变性疾病细胞周期机制的理解以及为其提供治疗靶点。变性神经元在细胞周期G2/M期会发生阻滞,并与CDK家族和cyclin B等调控蛋白密切相关,从而揭示G2/M期阻滞、核内复制及相关细胞周期蛋白调控异常导致神经元变性死亡的病理过程。

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神经变性疾病(如帕金森病和阿尔茨海默病)的关键病理变化是神经元变性死亡,但机制不明。近年相继有氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白异常聚集及细胞凋亡等机制报道,但仍未有一种病理生理机制能诠释整个神经变性过程。有研究发现,其中许多机制都能导致神经元细胞周期异常,且神经元进入细胞周期后未出现细胞分裂,却启动细胞凋亡[1]。是否细胞周期机制是各种机制的共同通路?还有研究发现细胞周期重启后神经元能完成DNA复制,达到细胞周期末期,但不能完成细胞分裂,且细胞凋亡前存在较长细胞周期G2期滞留。并有报道,变性神经元出现大神经元如4倍体神经元及核内复制过程,而细胞在G2/M期滞留延迟神经元凋亡,提示异常G2/M期调控可能在神经元凋亡中发挥关键作用。近来研究陆续发现细胞周期G 2/M期关键调控分子Cdc 2 5、Cdc 2和Cyclin B等在变性神经元中表达异常[2],且与凋亡活性分子存在相互作用,由此推断G2/M期关键点调控可能参与调控神经元细胞凋亡过程。1 G2/M期调控关键分子机制1.1 G2/M期检测点调控细胞周期是有丝分裂细胞通过一系列细胞事件完成DNA复制和细胞分裂的过程,完整的细胞周期包括G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(DNA合成后期)和M期(分裂后期)。细胞周期存在关键检查点(checkpoint)是细胞周期中的一套保证DNA复制和染色体准确分配质量的检查机制,是一类负反馈调节机制。整个细胞周期调控受到3个关键检测点调控:G1/S检测点、G2/M检测点和纺锤体检测点,其中G 2/M检测点是未复制DNA检测,来监控DNA复制,以保证分裂必须发生于DNA复制之后,其中的主要调控蛋白包括ATR、Chl1、Cdc25和Cyclin A/B-Cdc2等,其中细胞周期蛋白B(Cyclin B)-Cdc2是G2/M期的总开关,精确调控G2/M期转化[3]。细胞周期主要是受细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin dependent ki-nase,CDKs)和细胞周期蛋白(Cyclins)的精确调控。CDKs是细胞周期调控中的重要调控因子,在细胞周期不同时相可分别被激活,在与Cyclin形成的异二聚体中,CDK作为催化亚基被激活,从而在不同CDK-Cyclin复合体中通过进一步激活下游底物,实现对细胞周期的调控[4]。CDKs在细胞周期调控中磷酸化发挥重要作用,如CDK5介导的磷酸化参与调控ERK/MAPK级联的过度激活,由此导致神经元重新进入S期和发生凋亡[5]。Cdc2,也称细胞周期蛋白依赖性激酶1(Cyclin dependent ki-nase 1,CDK 1),是细胞周期中必不可少的细胞周期蛋白激酶[6],首先在裂体生殖酵母中被识别,是裂殖酵母Cdc2基因编码的蛋白,分子量34 k Da,所以又称为p34 Cdc2蛋白,即细胞分裂期周期蛋白,活性由磷酸化(Cdc2 Thr161)和Cdc25磷酸酶的去磷酸化(Cdc2 Thr14和Tyr15)共同调节[4]。此外,Cdc 2与Cyclin B形成复合体也是Cdc 2活化必不可少的,因为Cyclin B含有核定位信号,能促使Cdc2在细胞核中的定位[6]。1.2核内复制核内复制是一种特殊细胞周期,也是正常有丝分裂细胞周期的变异形式,细胞只进行DNA复制,而不发生胞质分裂,形成了拥有多线染色体的多倍体细胞,另有研究发现氧化应激也能促进核内复制的发生,植物和动物组织均存在核内复制[7]。现有研究提示细胞分裂相关的CDK活性决定分裂程度和核内复制的发生[8]。近来有学者提出,核内复制可能是神经变

参考文献

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