细胞周期调控与白血病

作者:阮晶晶;陈飞虎 刊名:安徽医药 上传者:王培涛

【摘要】细胞周期是细胞生命活动的基本过程,由细胞周期素(cyclin)依次激活相应的细胞周期蛋白激酶(CDK)推动,而多种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKI)通过在不同的作用点抑制CDK活性,对细胞周期起着负调控的作用。本文就以上各个因素在细胞周期中的作用和白血病发病中以上各细胞周期因子的改变进行综述。

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细胞周期进程是由一系列调控因子有序的激活和灭活来调节控制的,其正常与否和细胞以及个体的生长、分化、衰老和癌变密切相关。恶性肿瘤的一个重要生物学特征是细胞周期调控失常。有关于细胞增殖周期与恶性肿瘤发生关系研究十分迅速,现就其在白血病中的研究进展综述如下。1细胞周期的时相根据光学显微镜所观察到的细胞分裂时的活动,将细胞周期分为两个主要的时期:分裂期(mitoticphase)和分裂间期(interphase),分裂期简称为M期(Mphase),持续的时间较短,一般为30~60min,可分为G1(gap1phase)DNA合成前期、S期(syntheticphase)DNA合成期、G2期(gap2phase)DNA合成后期。人的细胞周期约为24h(分裂期30min,G1期9h,S期10h,G2期4.5h)。急性淋巴性白血病细胞(分裂期1h,G1期1~10d,S期20h,G2期2~3h)人骨髓单核细胞性白血病指数期细胞(分裂期30min,G1期5h,S期12.1h,G2期2.1h)[1]。2细胞周期调控按照细胞周期调控蛋白对细胞周期进程是促进还是抑制,可将其分为细胞周期正调控蛋白和细胞周期负调控蛋白。细胞周期正调控蛋白分为细胞周期素(cyclin)、细胞周期依赖性激酶(cyclindependentkinase,CDK),是细胞周期内源性调控的核心因子。细胞周期负调控蛋白是一组细胞周期蛋白激酶抑制蛋白,根据它们的同源序列和底物分为两类:第一类称为INK4(InhibitorofCDK4)家族,它们均特异性抑制CDK4、CDK6;第二类为CIP/KIP(cyclininhibitor1protein/kinaseinhibi-torprotein)家族,抑制各种cyclin-CDKs[2]。正负调控因子之间的稳定协调对于维持细胞周期的正常进行至关重要,一旦这个平衡被破坏,细胞进入失控性生长状态,导致肿瘤的发生。2.1细胞周期素目前哺乳动物细胞中发现了20多种cyc-lin。主要是cyclinA、B、C、D、E、F、G和H。其中cyclinD又分为D1、D2、D3。CyclinB又分为B1、B2。cyclin通过与催化亚基CDK形成复合物,激活相应CDK和加强CDK对特定底物的作用。CyclinD1由CCN1基因编码,定位于11q13上,蛋白由295个氨基酸组成,分子量为34kD。cyclinD2由CCN2基因编码,定位于12p13上,蛋白由290氨基酸组成。CyclinD3由CCN3基因编码,定位于6p21上,蛋白由292个氨基酸组成,相对分子量为34kD。它们之间有53.1%~63.5%的氨基酸序列完全相同,其中第56~141位氨基酸序列为高度保守的细胞周期蛋白盒(cyclin-box)序列。cyclinbox与细胞周期依赖性激酶(CDK)形成活性复合物,分别在细胞周期的不同时期合成和降解,显示时相特异性。Destration-box则参与自身降解,通过泛素依赖性的蛋白酶水解途径降解失活[3]。在C端有富含脯氨酸(P)、谷氨酸(E)、天冬氨酸、丝氨酸(S)、和苏氨酸(T)的残基序列(PEST序列),该序列可在蛋白迅速转化、降解中起作用。N端存在一个亮氨酸、半胱氨酸、谷氨酸序列(Leu-X-Cys-Glu序列),是与病毒DNA原癌基因蛋白的共同序列,通过此序列它们可与Rb蛋白结合发挥作用。但Baker[4]等研究发现,该序列并不是cyclinD1发挥功能所必须。CyclinD类主要在G1期表达,且在G1晚期有一个微小的峰值。静止期细胞受丝裂原刺激刺激后cy

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