长链非编码RNA在肿瘤细胞糖代谢中的调控作用

作者:倪超;郑婕;郭俊明;叶孟; 刊名:浙江医学 上传者:张锦平

【摘要】糖代谢是哺乳动物基本生化过程之一,糖代谢紊乱与许多人类疾病密切相关。研究发现长链非编码RNA(LncRNA)通过糖酵解酶系、葡萄糖转运体及糖代谢相关信号通路,对肿瘤细胞糖代谢进行重要调控。本文就LncRNA在肿瘤细胞糖代谢中的作用及信号通路作一综述。

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浙江医学 2018 年第 40 卷第 21 期 肿瘤的本质是细胞增殖失控,不但解除细胞增殖控制,而且促进细胞能量代谢,最终适应肿瘤细胞生长和分化。在肝癌细胞代谢研究中,Warburg[1]首次发现肿瘤细胞能量代谢异常。在有氧微环境下,肿瘤细胞通过能量代谢重组和线粒体功能受损来增加糖酵解代谢能力,从而维持细胞能量平衡。这种葡萄糖代谢异常现象称为有氧糖酵解,又称为 Warburg 效应。经过 90 多年不断探索和研究,发现 Warburg 效应存在于肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌等多种恶性肿瘤中。尽管不是所有肿瘤都存在 Warburg 效应,但细胞能量异常被广泛认为是肿瘤细胞的特征之一。Warburg 效应为肿瘤细胞生长提供重要能量,但它在肿瘤发生、发展中的作用机制尚未完全明确。全基因组转录组测序显示,哺乳动物的基因组多数发生转录,并产生各种各样的编码和非编码 RNA 转录本。最新的 GENCODE 人类基因组数据显示,现发现人类 60 554 个基因,其中蛋白质编码基因19 815 个,长链非编码 RNA(LncRNA)基因 15 941 个,小非编码 RNA 基因 9 882 个,假基因 14 505 个。非编码 RNA 作为重要的调控分子,根据功能可分为管家型非编码 RNA 和调节型非编码 RNA[2]。基于 LncRNA 与蛋白质编码基因的位置关系,将其分为 5 大类,即正义LncRNA、反义 LncRNA、双向 LncRNA、基因内 LncRNA 和基因间 LncRNA[3],见图 1。近年来研究证实,无论在细胞核还是细胞质中,LncRNA 在多个生物学过程中 发挥作用,如 X 染色体失活[4]、染色质重塑[2]、基因可变剪切[5]、mRNA 稳定及降解[6]等。同时,LncRNA 在调节肿瘤细胞生长[7]、分化[8]、凋亡及转移[9]等过程中发挥作用。此外,越来越多证据表明 LncRNA 参与肿瘤糖代谢的过程。 1 LncRNA 在肿瘤糖代谢中的作用 1.1 NRCP 在卵巢癌组织中,Rupaimoole 等[10]运用人类非编码 RNA 芯片技术发现一条表达上调的 NRCP。在 SKOV3 和 A2780 卵巢癌细胞株中,干扰 NRCP 表达后,卵巢癌细胞凋亡明显增多,细胞增殖和肿瘤糖酵解明显减少。培养 SKOV3 细胞系构建原位卵巢癌小鼠模型,表达下调 NRCP 组卵巢癌肿瘤大小及转移率均低于对照组。进一步研究作用机制,发现 NRCP 作为连接信号转到与转录活化因子 1 和 RNA 聚合酶Ⅱ的中间分子,参与卵巢癌细胞糖酵解的调控。在癌细胞中沉默和过表达 NRCP 后,糖酵解途径中的关键分子如葡萄糖-6-磷酸异构酶、果糖二磷酸醛缩酶 A 和果糖二磷酸醛缩酶 C 的表达水平均受到影响。该研究提供了以 RNA 干扰为基础的治疗肿瘤的新思路。 1.2 癌易感性候选基因 9(CASC9) CASC9 是最初确认为食管鳞状细胞癌相关的长链非编码 RNA,参与调节肿瘤细胞侵袭和转移。Su 等[11]发现 CASC9 在鼻咽癌组织中高表达;稳定表达的 CASC9 能促进鼻咽癌细胞增殖;深入研究发现 CASC9 通过激活缺氧诱导因子1α 来驱动糖酵解代谢重组,促进鼻咽癌细胞生长。该研究证实 CASC9 在鼻咽癌癌发生、发展中的重要性,强调 CASC9 可作为鼻咽癌诊断与治疗的潜在靶点。 1.3 INK4 位点反义非编码 RNA(ANRIL) 在家族性黑色素瘤患者中发现了 ANRIL,随后又发现高表达的 倪超 郑婕 郭俊明 叶孟 长链非编码 RNA 在肿瘤细

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