CAR-NK细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展

作者:赵报;程箫;吴炯; 刊名:生物产业技术 上传者:姜琦

【摘要】自然杀伤细胞(NK细胞)具有细胞毒性效应,无需抗原预先致敏,就能自发杀伤靶细胞,抵挡恶性肿瘤和病原的入侵,参与免疫监视和抗肿瘤应答免疫.嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)主要由来源于抗体的单链抗体(single-chain variable fragment,scFv)的胞外识别区和来自于T细胞抗原受体(TCR)的CD3ζ 组成,能特异性地识别肿瘤细胞表面的抗原和通过胞内的信号传导区域激活淋巴细胞,增强淋巴细胞的靶向性和活性,从而杀伤多种肿瘤.目前大多数的CAR研究都集中在T细胞,但巨额的花费、额外的毒性等都极大地限制了CAR-T细胞的广泛应用.CAR-NK细胞因能提供一种安全、有效的抗肿瘤免疫治疗,受到越来越多的重视.主要阐述CAR-NK细胞在肿瘤免疫治疗中的最新研究进展,以期为后续免疫治疗研究和NK细胞研究提供参考.

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肿瘤逐渐成为世界性的主要公共健康问题,在我国,肿瘤已经成为心脏疾病外的第二大致死性疾病。目前针对肿瘤的治疗手段主要为手术切除、放疗、化疗和免疫治疗等,而免疫治疗受到越来越多的重视。机体内的免疫系统可以分为两个部分,即天然免疫和获得性免疫。天然免疫作为机体的第一道防线,依靠病原识别模式和细胞机制消灭外来病原和恶化细胞。而获得性免疫,主要由T细胞和B细胞组成,通过特异性受体,识别特异性抗原发挥作用,并能形成记忆性免疫反应。传统上认为自然杀伤细胞(NK细胞)是天然免疫系统的一部分。早在20世纪70年代,NK细胞就已经被发现[1-2],但却不被认为是免疫学领域的主要研究对象[3]。免疫学家并没有认识到NK细胞在机体免疫系统中的重要性,直到发现NK细胞功能缺乏的患者的恶性肿瘤的发病率高于常人[4-5],且易受到疱疹病毒的感染[6],同时发现NK细胞活性受损的小鼠体内肿瘤的生长速度和转移能力增强[7],才意识到NK细胞在免疫系统中的重要性。随着研究的深入,人类对NK细胞的认识越来越全面。NK细胞是快速发挥能力的、高度细胞毒性的先天免疫效应细胞,对肿瘤和病毒感染的细胞不需要预先致敏,因此被称为“天然”杀手。NK细胞杀伤肿瘤细胞不受主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)限制,其 在肿瘤免疫治疗上的优势受到越来越多重视。1NK细胞1.1NK细胞简述NK细胞是约占外周血单个核细胞的10%左右的、细胞表面表达CD3-CD56+表型的大颗粒细胞,是天然免疫系统中重要的效应淋巴细胞,是人体内抵挡病原入侵和恶性肿瘤第一道防线的重要组成之一。NK细胞发挥作用是非MHC分子限制性的,其能清除病毒感染的细胞和癌变的细胞,无需预先免疫,而是通过抑制性和激活性信号的动态平衡实现。与T细胞不同,NK细胞并不表达抗原受体,其功能的发挥是通过识别靶细胞上的配体的种系编码的受体传达的信号。NK细胞通常被认为缺乏T细胞受体,同时表达CD16和CD56表面抗原。根据NK细胞表面抗原CD56表达量高低,NK细胞可分成CD56dim和CD56bright两个亚群。约90%的NK细胞为CD56dim亚群,具有较高的细胞毒性。而另一类CD56bright亚群细胞毒性弱,可在激活后分泌大量的细胞因子,多存在于免疫器官中[8-9]。不同于T细胞的杀伤作用,NK细胞的杀伤活性(细胞毒性和细胞因子的分泌)受细胞表面的抑制性受体和激活性受体的调控。NK细胞的抑制性受体,主要是抑制性Ig样受体(KIRs)和异二聚体C型凝集素受体(NKG2A),可与细胞表面的MHCI结合并传递抑制信号,从而使NK细胞进入“沉默”状态[10]。而NK细胞的活化是通过其表面的激活性受体(特别是天然细胞毒性受体NCRs、NKp46、NKp30、NKp44和C型凝集素样活化免疫受体NKG2D)与细胞表面的特异性配体结合,从而通过释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞质颗粒直接杀伤靶细胞[11],同时释放肿瘤坏死因子(TNF)家族的成员(如FasL)和TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL),通过与肿瘤细胞表面相应受体的相互作用,诱导肿瘤细胞凋亡[11-13]。此外,抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC),通过Fc受体CD16,可触发NK细胞对被抗体结合的靶细胞的脱粒作用[14]。根据“缺失自我”假设,NK细胞介导的细胞毒性是“MHC无限制”,这意味着NK细胞杀伤的原则是杀死不表达MHCI类的靶细胞[15]。当成熟的NK细胞遇到病毒或在恶性转化中出现的缺乏MHCI类的转化细胞时,NK细胞表达的抑制性受

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