基于质量源于设计理念的中成药二次开发研究进展

作者:龚行楚;陈滕;瞿海斌; 刊名:中国中药杂志 上传者:陈雪原

【摘要】质量源于设计(quality by design,QbD)理念是先进药品质控 理念.将QbD理念应用于中药制药工艺研发时的主要步骤包括:确定关键工艺及其评价指标,辨识 关键工艺参数和关键物料属性,建立关键工艺单元数学模型,构建设计空间,实施控制策略并不断 改进.QbD理念还能指导建立中药及生产中间体的稳健分析方法.该文综述了在中成药二次开发中 QbD方法的研究进展,并提出了今后的发展方向:QbD理念指导下研发中药新药和中药配方颗粒,过 程模型化,发展基于工业大数据的控制策略,加强中药工艺放大规律研究,研制新型制药设备.

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质量源于设计(qualitybydesign,QbD)是美国等发达国家药品监管部门为提升药品质量、鼓励技术革新和降低监管难度而推广的药品质控理念,在制药领域产品和工艺开发中得到广泛应用[1-2]。美国食品药品管理局(U.S.FoodandDrugAdministration,FDA)要求从2013年起,所有仿制药申报材料应包括基于QbD的产品和工艺研究内容。实际上,最早提出QbD理念是国际著名的质量管理大师Juran博士,他在JuranonQualitybyDesign一书中明确提出了QbD理念,并指明实施QbD的核心技术工具是实验设计。QbD被定义为一种系统开发方法,它从预定的目标开始,基于科学和质量风险管理技术,强调理解药品和生产过程及控制生产过程。根据QbD理念,在药品的研发阶段就要考虑最终产品的质量,对原辅料性质、处方、工艺路线、工艺参数等各个方面都要进行全面研究,以增强对药品及其生产过程的理解,建立能够确保药品质量的生产过程输入(如物料性质)和过程参数组合的范围,即设计空间(designspace)[3]。QbD理念的实施必然使药品质控重心前移至原料控制和制药过程控制,弱化成品检验在药品质控中的作用。中医药产业是我国拥有资源优势和知识优势的传统产业,但面临着现代产业基础不强的挑战。国务院发布的《中医药发展战略规划纲要(20162030年)》中明确提出要“促进中药工业转型升级……加大中成药二次开发力度”。目前市售中药的研发和生产大多不够精细,若能以QbD理念指导中成药二次开发,则有助于深入了解生产过程规律,建立先进过程质控策略,提高中药制药过程质控水平,提升中药质量一致性,从而促进中药工业顺利实现转型升级。俞翔等较早将QbD理念应用于中药生产过程质量控制,通过深入了解中药生产过程,提高了质量控制水平[4]。根据中药生产实际,QbD理念在中药制药工艺中实施主要有如下几个步骤[5]:确定关键工艺及其评价指标,辨识关键工艺参数和关键物料属性,建立关键工艺单元数学模型,构建设计空间,实施控制策略并不断改进等。稳健可靠的中药中间体和成品质量分析方法是QbD理念顺利实施于中药工业的重要保障,同时这些分析方法也可以在QbD理念指导下建立。鉴于分析方法对于中药质量控制的重要性,本文在综述近几年来基于QbD理念的中药制药工艺研究进展的同时,也将综述基于QbD理念的中药分析方法开发研究进展,并提出未来值得发展的研究方向。1确定关键工艺及其评价指标为确定中药生产关键工艺,必须明确各工艺对中药质量可能产生的影响及其大小。结合生产经验开展生产全流程风险分析是行之有效的方法之一。利用该方法确定关键工艺的同时,还能明确各工艺所影响的药品质量指标。根据受影响的药品质量指标又可以进一步确定关键工艺的评价指标。龚行楚等采用该法确定了丹红注射液生产关键工艺为提取、醇沉及活性炭吸附[6]。陈滕采用失效模式与效应分析量化了三七总皂苷主要生产工艺对质量指标的影响大小,并根据风险优先数(riskprioritynumber,RPN)的数值确定了最关键的工艺为柱色谱[7]。一般来说,沉淀、色谱和萃取等精制工艺参数较多,对中药体系化学成分影响也大,相比过滤和浓缩等更可能成为关键工艺。关键工艺的评价主要可以从中间体质量和工艺效率等两方面来考量。中间体质量可用物理性质、化学性质或生物活性等表征。其中,较常用的是活性成分或毒害成分在总固体或液体中的含量。工艺效率指标包括特定成分或组分的保留率或去除率、单位时间产量、单位设备产量和单位原材料产量等。其中,较常用的是活性成分的转移率或保留率,毒害成

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