ADARs在肿瘤中的研究进展

作者:刘亮;罗良生; 刊名:医学综述 上传者:刘丽

【摘要】RNA特异性腺苷脱氨酶(ADARs)在RNA转录后的修饰过程中发挥重要作用,是导致生物多样性的原因之一,通过对RNA编码区或非编码区相关位点的编辑,影响人类疾病的发生、发展.尽管它已成为多种疾病研究中的热点,但其完整的生物学意义尚未完全阐明.ADARs的表达失衡与人类肿瘤的进展及肿瘤患者的预后密切相关,但是,到目前为止,其确切的作用机制尚未完全阐明.因此,通过对ADARs及其编辑位点的进一步研究,在转录后水平阐明肿瘤发生的潜在机制,可以为肿瘤的诊断、治疗新方法的探索提供理论基础.

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在真核生物中,RNA在转录后将经历一系列的重新修饰过程,包括RNA编辑、选择性剪切、RNA降解等,其中RNA编辑是指通过碱基的插入、缺失或者置换等方式改变RNA的序列[1]。该过程广泛存在于病毒、真核生物中,是维持机体正常生命活动和稳态的基础之一。尽管人体中存在数种不同的RNA编辑方式,但目前研究较为深入的是RNA特异性腺苷脱氨酶(adenosinedeaminaseactingonRNA,ADARs)家族催化的由腺嘌呤(adenine,A)到肌苷(inosine,I)的置换,即A-to-IRNA编辑[2]。在A-to-IRNA编辑发生后的遗传信息传递过程中,肌苷被当成鸟嘌呤,并与胞嘧啶配对,导致编码的蛋白质的一级结构和功能发生改变,致使人类多种疾病的发生[3]。尽管ADARs在肿瘤领域中已被广泛研究,但其在肿瘤发生、发展中的具体作用机制仍不清晰。因此,现重点叙述ADARs在肿瘤领域中的研究进展,总结ADARs在肿瘤发生、发展中的潜在机制。1ADARs的结构和功能ADARs在人类多种组织中广泛表达,以中枢神经系统表达量较高[4]。哺乳动物的ADARs家族包括3个成员:ADAR1、ADAR2和ADAR3。三者之间有一定的相似性,同时,在蛋白结构和生物学功能方面有较大的差异。1.1ADAR1ADAR1基因位于第1号染色体,含有3个双链RNA结合域,其编码的蛋白是第1个被发现的人A-to-IRNA编辑酶。由于转录时启动子的差异,ADAR1含有两种亚型,即p150型和p110型。p150由干扰素诱导后表达,p110则在组织中持续表达,与p150相比,其N端部分结构缺乏,包括一个Z型DNA集合区域。在胎儿肝脏、成人骨髓发挥造血功能的过程中,ADAR1扮演着不可或缺的角色,而且与肿瘤细胞的细胞周期关系密切,还可以干扰或抑制许多生理、病理过程[5]。1.2ADAR2ADAR2基因位于第21号染色体的长臂,含有两个双链RNA结合域,是目前该家族中研究最为广泛的成员。该蛋白主要分布在细胞核,与ADAR1蛋白相比,在编辑底物的选择性上,两者既有一定的相似,也有一定的差异,如生化与遗传分析显示,ADAR1只能编辑谷氨酸受体B亚基(gluta-matereceptorsubunitB,GluR-B)R/G位点,但是ADAR2既可以编辑GluR-BR/G位点,也可以编辑GluR-BQ/R位点[6]。ADAR2与多种肿瘤、炎症、红斑狼疮、阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化症等关系密切[7-8]。1.3ADAR3ADAR3基因位于第10号染色体的短臂,含有两个双链RNA结合域。尽管它拥有ADARs家族所有的关键催化亚基,但尚未发现其对双链RNA的编辑活性[9]。在氨基酸序列上,它与ADAR2有72%的相同序列,因此有学者推论,两者有共同的进化起源[10]。同时ADAR3与ADAR1、ADAR2在分布、结构组成等方面存在以下不同:1ADAR3蛋白仅在中枢神经系统的特定区域表达,如杏仁核、丘脑;2除三者均含有的双链RNA结合域外,ADAR3在N端还有一个精氨酸、赖氨酸富集的区域及一个单链RNA结合域;3ADAR3对双链RNA的亲和力低于ADAR1/2;4二聚体化是ADARs家族发挥催化作用的必要条件,ADAR1/2彼此可形成同源或异源二聚体,ADAR3则不能形成二聚体,这可能是其不具催化活性的原因之一。到目前为止,ADAR3的功能及其与人类肿瘤关系的研究不多,有学者认为,ADAR3可以与ADAR1/2竞争性结合双链RNA,扮演着ADAR1/2抑制剂的角色,对A-to-IRNA编辑起调节

参考文献

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