乳腺癌易感基因1/2和特异性基因1与乳腺癌发生发展的相关性

作者:杨琛擘;宋颖;申培红;申有青;张勍;孙志杰;陈晓智; 刊名:河南医学研究 上传者:周景雷

【摘要】根据国际癌症研究机构报告,预计2018年全球新增1 810万癌症病例,另有970万癌症患者死亡,其中在女性中,乳腺癌是世界上所有地区最常见的癌症,同时也是女性死亡率最高的癌症[1]。如今,在临床治疗乳腺癌中获得了一定的进步,但在早期诊断、预后及生存率方面仍存在问题。乳腺癌的发生发展

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根据国际癌症研究机构报告,预计2018年全球新增1 810万癌症病例,另有970万癌症患者死亡,其中在女性中,乳腺癌是世界上所有地区最常见的癌症,同时也是女性死亡率最高的癌症[1]。如今,在临床治疗乳腺癌中获得了一定的进步,但在早期诊断、预后及生存率方面仍存在问题。乳腺癌的发生发展过程受到多因素、多基因、多步骤长期影响,近年来发现乳腺癌易感基因1/2和特异性基因1与乳腺癌发生发展密切相关。因此,研究乳腺癌易感基因和特异性基因对乳腺癌的早期诊断、临床治疗和提高生存率具有深刻意义。 1 乳腺癌易感基因 1.1 乳腺癌易感基因1和乳腺癌易感基因2概述 研究显示,乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)和乳腺癌易感基因2(breast cancer susceptibility gene 2,BRCA2)属于抑癌基因,基因发生突变后失去抑癌作用,增加乳腺癌发生概率,可在多数遗传性乳腺癌患者体内检出基因突变的BRCA1和BRCA2[2]。BRCA1于1990年被Miki等[3]检测出来,全长11 743 bp,含有23个外显子并编码含有锌指结构的1 863个氨基酸,在人类染色体的17号长臂(17q21)。1994年,另一个乳腺癌易感基因BRCA2被Wooster等[4]检测出来,全长10 254 bp,含有27个外显子并编码3 418个氨基酸,位于人类染色体的13号长臂(13q12)。 1.2 BRCA1/2的功能 BRCA1/2参与DNA损伤修复的过程,细胞DNA因物理、化学、生物因素影响,可发生基因突变、扩增等,导致正常细胞向肿瘤细胞转化,人类体内可利用同源重组方式修复损伤DNA,而BRCA1/2蛋白是HR途径中的关键蛋白[5]。因BRCA1位于N端是锌指结构域,作为转录调控因子可以结合DNA;位于C端是酸性结构域,作为转录调控因子具有反向激活功能,BRCA1具有转录激活和抑制的双重作用[6]。BRCA1转录蛋白中的锌指结构可以通过与细胞周期蛋白CDKS复合物磷酸化,阻滞细胞增殖,从而使细胞发生程序性死亡,以此来调控细胞周期节点。有研究显示,BRCA2也可以调控细胞周期,也可以通过转录调控因子调节基因表达[7]。BRCA1/2基因突变,导致原先抑癌基因作用丧失,使正常细胞向肿瘤细胞转化,无序增殖,发展为肿瘤。 1.3 BRCA1/2与乳腺癌发生发展的相关性 1.3.1 相关基因 有研究数据指出,若女性体内BRCA1/2发生基因突变,70岁前乳腺癌发生风险分别提高57~60%和49~55%,体内的BRCA1/2基因突变导致乳腺癌罹患风险比一般人群增加了10~20倍[8-10]。对于散发性乳腺癌的发生,研究认为与肿瘤发生的初期,位于启动子CpG岛内的异常甲基化有关,启动子异常甲基化会使基因正常表达改变,可以促进抑癌基因的低表达甚至不表达,导致肿瘤发生[11]。Birgisdottir等[12]发现,对于散发性乳腺癌,BRCA1的启动子的甲基化率为9.1%。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌,是一种具有特殊生物学行为和病理临床特征、预后差、死亡风险高的乳腺癌,在TNBC中BRCA1/2基因突变率约为12%,而对于60%~80%的BRCA1基因突变患者的乳腺癌病理类型为TNBC[13]。研究已确定BRCA1/2和乳腺癌发生发展具有密

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