siRNA沉默乳腺癌特异基因1及核酸药物递送系统的研究进展

作者:宋颖;杨琛擘;申培红;申有青;李倩;张勍;孙志杰;陈晓智; 刊名:河南医学研究 上传者:袁元

【摘要】据调查显示,我国乳腺癌的发病率和死亡率均呈上升趋势,且明显高于发达国家。乳腺癌特异性基因1(breast cancer-specific gene 1,BCSG-1)是一种主要在大脑的突触前末梢和外周神经系统组织中表达的高度保守的可溶性小分子蛋白,与乳腺癌等多种肿瘤的发生及进展关系密切。RNA干扰(RNA interference,RNAi)是指21~25个核苷酸双链siRNA进入细胞质后,使mRNA降解,从而导致具有序列同源性的基因产

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据调查显示,我国乳腺癌的发病率和死亡率均呈上升趋势,且明显高于发达国家。乳腺癌特异性基因1(breast cancer-specific gene 1,BCSG-1)是一种主要在大脑的突触前末梢和外周神经系统组织中表达的高度保守的可溶性小分子蛋白,与乳腺癌等多种肿瘤的发生及进展关系密切。RNA干扰(RNA interference,RNAi)是指21~25个核苷酸双链siRNA进入细胞质后,使mRNA降解,从而导致具有序列同源性的基因产生特异性基因沉默(gene silencing)现象。由于RNA干扰技术具有高效、靶向性、低毒等优势,发展迅速。目前眼部疾病、心血管疾病、艾滋病及恶性肿瘤等领域都在应用RNAi技术研制相关药物,并在全球范围内进行多个临床试验点[1]。本文着重从BCSG1基因,siRNA在乳腺癌中的应用及siRNA载体递送系统3个方面进行阐述,设想选择合理、高效、低毒的纳米载体,递送BCSG1-siRNA,从而靶向治疗乳腺癌,希望能为乳腺癌后续研究及靶向纳米药物的研发提供新的方法和思路。 1 BCSG-1基因概述 1.1 BCSG-1基因的发现 1997年,Ji等[2]利用直接差异cDNA序列分析法发现了一组在人乳腺癌中高表达,但是在正常乳腺及良性乳腺肿瘤中不表达或低表达的基因,称之为BCSG-1。研究发现BCSG-1定位于染色体10q23,主要表达于大脑,尤其是黑质,在卵巢癌中也高度表达[3]。BCSG-1被认为是人类突触核蛋白基因家族新成员即γ-突触核蛋白(γ-synuclein,SNCG)。这个基因由5个外显子组成,编码蛋白含127个氨基酸[4],与α-突触核蛋白及β-突触核蛋白高度同源。 1.2 BCSG-1基因的功能 在人乳腺癌组织中,人细胞有丝分裂开关激酶(budding uninhibited by benzimidazoles-1,BUBR1)异常工作,调控有丝分裂功能丧失,使乳腺癌细胞不受限增殖,导致肿瘤发生。研究发现,BUBR1是BCSG1的反应蛋白,说明BCSG1基因抑制细胞有丝分裂开关[5]。BCSG1可以充当一个伴侣蛋白,与多种蛋白结合形成热休克蛋白(heat shock protein,HSP)依赖的多种蛋白伴侣复合物,复合物在α-ER信号途径中促进激素反应性乳腺癌的发生[6]。 1.3 BCSG-1与乳腺癌 BCSG-1的表达与乳腺癌的进展关系密切,可作为乳腺癌进展的一个肿瘤标志物。Bruening等[7]发现,BCSG-1在早期乳腺肿瘤中无表达,在进展期乳腺癌中表达明显,认为BCSG-1的检测对乳腺癌的分期、预后及进展都有十分重要的意义。张惠卿等[3]用免疫组织化学法检测了115例乳腺石蜡标本,其中乳腺癌90例,良性乳腺病变15例。结果显示,正常乳腺组织和乳腺良性肿瘤中BCSG-1不表达,原位癌和早期乳腺癌(TNM分期Ⅰ/Ⅱ期)中BCSG-1部分表达,在晚期肿瘤(TNM分期Ⅲ/Ⅳ期)BCSG-1高表达,认为BCSG-1的表达与乳腺癌的恶性程度及浸润程度呈正相关,推测BCSG-1的过度表达导致了肿瘤的淋巴结转移和远处转移。国外研究随访发现,BCSG-1阳性患者生存率明显低于阴性患者,认为BCSG-1的表达与乳腺癌预后密切相关[7]。 2 siRNA在乳腺癌中的应用 2.1 siRNA沉默人乳腺癌相关靶基因 申培红等[8]通过构建BCSG1-siRNA质粒载体,转染人乳腺癌MCF-7细胞,发现BCSG1-siRNA可特异性抑制人乳腺癌细胞MCF-7细胞中BCSG-1蛋白及mRNA的表达;通过构建转染了BC

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